Generaliteit en definitie
Epigenetica behandelt de studie van al die erfelijke modificaties die leiden tot variaties in genexpressie zonder de DNA-sequentie te veranderen, dus zonder veranderingen in de sequentie van nucleotiden die het samenstellen te veroorzaken.
Met behulp van een meer technische taal kunnen we daarentegen zeggen dat epigenetica al die modificaties bestudeert en al die veranderingen die in staat zijn om het fenotype van een individu te variëren, zonder echter het genotype te veranderen.
De verdienste van het bedenken van de term "epigenetica" wordt toegeschreven aan de bioloog Conrad Hal Waddington, die het in 1942 definieerde als "de tak van de biologie die de causale interacties tussen genen en hun product bestudeert, en het fenotype vaststelt ".
In deze termen uitgelegd, kan epigenetica nogal complex lijken; om het concept beter te begrijpen kan het nuttig zijn om een klein haakje te openen over hoe DNA wordt gemaakt en hoe de transcriptie van de genen die het bevat, plaatsvindt.
DNA en gentranscriptie
DNA zit in de celkern. Het heeft een dubbele helixstructuur en bestaat uit repeterende eenheden, nucleotiden genaamd.
Het meeste DNA dat zich in onze cellen bevindt, is georganiseerd in bepaalde subeenheden die nucleosomen worden genoemd .
De nucleosomen bestaan uit een centraal deel (kern genaamd) dat bestaat uit eiwitten die histonen worden genoemd en waaromheen het DNA is gewikkeld.
De set DNA en histonen vormt het zogenaamde chromatine .
De transcriptie van de genen in het DNA hangt precies af van de verpakking van de laatste in de nucleosomen. In feite wordt het proces van gentranscriptie geregeld door transcriptiefactoren, bepaalde eiwitten die binden aan specifieke regulerende sequenties die aanwezig zijn op het DNA en die in staat zijn te activeren of onderdrukken - afhankelijk van de case - specifieke genen.
Een DNA met een laag pakkingsniveau zal daarom de transcriptiefactoren toegang geven tot de regulatiesequenties. Omgekeerd zal een DNA met een hoog pakkingsniveau hen geen toegang verlenen.
Het pakkingsniveau wordt bepaald door de histonen zelf en door de wijzigingen die in hun chemische structuur kunnen worden aangebracht.
Meer in detail veroorzaakt de acetylering van histonen (dwz de toevoeging van een acetylgroep op bepaalde plaatsen aan de aminozuren die deze eiwitten vormen) dat het chromatine een "meer ontspannen" conformatie aanneemt die de invoer van transcriptiefactoren mogelijk maakt, dan gentranscriptie. Aan de andere kant verwijdert deacetylering de acetylgroepen, waardoor het chromatine wordt verdikt en dus gentranscriptie blokkeert.
Epigenetische signalen
In het licht van wat tot nu toe is gezegd, kunnen we bevestigen dat, als epigenetica studies veranderingen ondergaan die in staat zijn om het fenotype te veranderen, maar niet het genotype van een individu, een epigenetisch signaal die modificatie is die in staat is om de expressie van een bepaald gen te veranderen, zonder de nucleotidensequentie te veranderen.
Bijgevolg kunnen we bevestigen dat de acetylatie van histonen waarvan we in de voorgaande alinea hebben gesproken, kan worden beschouwd als een epigenetisch signaal; met andere woorden, het is een epigenetische modificatie die in staat is om de activiteit van het gen te beïnvloeden (die kan worden getranscribeerd of niet) zonder de structuur ervan te veranderen.
Een ander type van epigenetische modificatie is de methyleringsreactie van zowel DNA als de histonen zelf.
Bijvoorbeeld, methylatie (d.w.z. de toevoeging van een methylgroep) van DNA op een promoterlocatie vermindert gentranscriptie, waarvan de activatie precies wordt gereguleerd door diezelfde promotorplaats. In feite is de promotorplaats een specifieke DNA-sequentie die zich stroomopwaarts van de genen bevindt, waarvan de taak is om de initiatie van transcriptie daarvan mogelijk te maken. De toevoeging van een methylgroep op deze site veroorzaakt daarom een soort bulk die gentranscriptie belemmert.
Nog andere voorbeelden van epigenetische modificaties die op dit moment bekend zijn, zijn fosforylering en ubiquitinatie .
Al deze processen met DNA- en histoneiwitten (maar niet alleen) worden gereguleerd door andere eiwitten die worden gesynthetiseerd na de transcriptie van andere genen, waarvan de activiteit op zijn beurt kan worden gewijzigd.
De meest interessante eigenaardigheid van een epigenetische modificatie is echter dat deze kan plaatsvinden als reactie op externe omgevingsstimuli met betrekking tot, precies, de omgeving die ons omringt, onze levensstijl (inclusief voeding) en onze gezondheidstoestand.
In zekere zin kan een epigenetische modificatie worden begrepen als een adaptieve verandering die door de cellen wordt uitgevoerd.
Deze veranderingen kunnen fysiologisch zijn, zoals gebeurt in het geval van neuronen die epigenetische mechanismen voor leren en geheugen toepassen, maar die ook pathologisch kunnen zijn, zoals bijvoorbeeld gebeurt in het geval van psychische stoornissen of tumoren.
Andere belangrijke kenmerken van epigenetische modificaties zijn reversibiliteit en overerving . In feite kunnen deze modificaties van de ene cel naar de andere worden overgedragen, hoewel ze in de loop van de tijd nog steeds verdere veranderingen kunnen ondergaan, altijd in reactie op externe stimuli.
Ten slotte kunnen epigenetische modificaties voorkomen in verschillende levensfasen en niet alleen op een embryonaal niveau (wanneer de cellen differentiëren) zoals ze ooit geloofden, maar ook wanneer het organisme al is ontwikkeld.
Therapeutische aspecten
De ontdekking van epigenetica en epigenetische modificaties kan op brede schaal worden toegepast op therapeutisch gebied voor de potentiële behandeling van verschillende soorten pathologieën, waaronder die van het neoplastische type (tumoren).
Zoals gezegd, kunnen epigenetische modificaties in feite ook pathologisch van aard zijn; daarom kunnen ze in deze gevallen worden gedefinieerd als echte anomalieën.
De onderzoekers veronderstelden toen dat als deze veranderingen beïnvloed kunnen worden door externe stimuli en zich kunnen manifesteren en verder kunnen veranderen gedurende de hele levensduur van het organisme, het mogelijk is om op hen in te grijpen met behulp van specifieke moleculen met de bedoeling om de situatie onder voorwaarden te rapporteren van normaliteit. Dit is iets dat niet kan worden gedaan (althans nog niet) wanneer de oorzaak van de ziekte ligt in een echte genetische mutatie.
Om dit concept beter te begrijpen, kunnen we als voorbeeld het gebruik nemen dat onderzoekers hebben gemaakt van de kennis van epigenetica op het gebied van antikankertherapieën.
Epigenetica en tumoren
Zoals algemeen bekend is, zijn neoplastische pathologieën afkomstig van genetische mutaties die leiden tot de vorming van kwaadaardige cellen, die zich zeer snel reproduceren en aanleiding geven tot de ziekte.
We hebben echter gezien dat - gezien dezelfde genetische mutaties - dezelfde tumor zich anders en in verschillende vormen van het ene individu tot het andere kan ontwikkelen (bijvoorbeeld in een persoon kan een fulminante vorm ontstaan, terwijl in een ander een vorm ontstaat). chronisch). De onderzoekers geloven dat deze andere manier om de pathologie te manifesteren precies wordt gereguleerd door de verschijnselen die ten grondslag liggen aan de epigenetica.
In het bijzonder is waargenomen dat in veel tumorvormen de epigenetische mechanismen die leiden tot het begin van de ziekte juist gebaseerd zijn op de methylatie en acetylatie van DNA en histonen (zie de paragraaf "Epigenetische signalen").
Onderzoek op dit gebied heeft daarom geleid tot de synthese van moleculen die nog steeds worden getest, die in staat zijn om op het niveau van deze epigenetische mechanismen te handelen en enige controle over hen uit te oefenen.
Natuurlijk, door niet rechtstreeks op het DNA in te werken - en dus niet op de genetische mutatie die de tumor zelf veroorzaakt - zijn deze potentiële geneesmiddelen niet resolutief, maar kunnen ze de progressie van de neoplastische pathologie vertragen of stoppen, en tegelijkertijd een verlaging van de doses mogelijk maken van toegediende chemotherapie bij kanker, waardoor de kwaliteit van leven van de patiënt aanzienlijk wordt verbeterd en de levensverwachting wordt verlengd.
De mechanismen van epigenetica zijn echter niet alleen betrokken bij de ontwikkeling van kankerpathologieën en de tot nu toe opgedane kennis kan nieuwe en nuttige aanwijzingen opleveren voor de synthese van steeds effectievere en specifieke geneesmiddelen voor de behandeling van ziekten waarvoor er zijn nog steeds geen gerichte therapieën.
