gezondheid van het zenuwstelsel

Oorzaken van de ziekte van Parkinson

algemeenheid

De reden waarom een ​​persoon tot op heden ziek wordt met de ziekte van Parkinson is nog niet volledig opgehelderd.

Er zijn talrijke experimenten uitgevoerd en na de verkregen resultaten is geconcludeerd dat de oorzaken die verantwoordelijk zijn voor deze pathologie veelvoudig lijken.

Verder moet worden benadrukt dat deze oorzaken met elkaar kunnen interageren, waardoor een soort van empowerment ontstaat die leidt tot een vicieuze cirkel van neuronale disfunctie, atrofie en ten slotte celdood (dit is de reden waarom we spreken van een multifactoriële hypothese).

Onder de factoren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson, de aspecten met betrekking tot veroudering, genetica, het milieu en exogene toxines, maar ook virussen, endogene factoren, cellulaire schade, aanwezigheid van grote hoeveelheden ijzer en uiteindelijk apoptose (geprogrammeerd celdoodproces).

veroudering

Bij de ziekte van Parkinson is het biochemische proces dat hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor klinische manifestaties de reductie van een neurotransmitter, dopamine, die fundamenteel is voor de harmonische uitvoering van bewegingen. Deze neurotransmitter wordt normaal gesproken geproduceerd door de gepigmenteerde cellen van de zwarte substantie en het lijkt erop dat de vermindering van de productie van dopamine te wijten is aan een massale degeneratie van nigrale neuronen. Er is echter ook aangetoond dat er bij het normale verouderingsproces een progressieve degeneratie van mesencefale neuronen is. De betekenis is dat met het ouder worden er een fysiologische reductie van nigrale neuronen is (400.000 eenheden bij de geboorte, een verlaging van 25% op de leeftijd van ongeveer 60 bij normale gezonde personen).

Deze resultaten stelden ons in staat te veronderstellen dat de ziekte van Parkinson kan worden veroorzaakt door een versneld verouderingsproces. Het is echter nog niet duidelijk hoe dit verouderingsproces dus selectief alleen de gepigmenteerde kernen van de romp beïnvloedt. Het is daarom aannemelijk dat leeftijd de gevoeligheid van dopaminerge neuronen kan veranderen in andere factoren die verantwoordelijk zijn voor de ziekte, zoals exogene acute beledigingen (incidenteel toxisch, omgevingsfactor, viraal agens) of endogeen, zoals het catecholaminerge cytotoxische metabolisme (dat gebruikt de zogenaamde "catecholamines", die adrenaline, noradrenaline en dopamine zijn), met name schadelijk voor sommige neuronale populaties en niet voor anderen die dezelfde neurotransmitter gebruiken.

genetica

In plaats daarvan is het, door de genetica te onderzoeken, duidelijk wat de ziekte van Parkinson betreft, is er grote interesse om te proberen uit te vinden welk gen verantwoordelijk is voor de meerderheid van de gevallen van ziekte. Tussen 1969 en 1983 werden studies uitgevoerd door verschillende groepen onderzoekers op paren van homozygote tweelingen. De resultaten van dit onafhankelijke onderzoek hebben aangetoond dat genetische factoren een zwakke, zo niet erg belangrijke rol speelden in de oorzaken van de ziekte van Parkinson. Op basis van deze eerdere studies is de hypothese van een erfelijke pathogenese al lang uitgesloten. In de afgelopen jaren zijn er echter enkele genealogieën beschreven waarin de ziekte op een autosomale manier wordt overgedragen.

Exogene omgeving en toxines

Er is ook verondersteld dat blootstelling aan sommige exogene agentia kan bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson. Sterker nog, sommige studies uitgevoerd in de jaren 1980 hadden vastgesteld dat drugsverslaafden die synthetische heroïne namen waarvan het coproduct MPTP was (1-methyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6tetrahydropyridine), een parkinsonsyndroom ontwikkelden dat laesies vertoonde, zowel anatomisch als pathologisch, op het niveau van de zwarte substantie en die goed reageerde op L-dopa. MPTP is neurotoxisch, maar op zichzelf zou het onschadelijk zijn. Eenmaal ingebracht in het lichaam, wordt het op het niveau van het centrale zenuwstelsel gevangen door cellen die, door de activiteit van monoamino-oxidasen van het type B (MAO-B), het metaboliseren en leiden tot de productie van een actief ion, 1-methyl-4-fenylpyridine of MPP +. Eenmaal geproduceerd, hoopt dit ion zich op in de dopaminerge neuronen, met behulp van het dopamineheropnamesysteem. Eenmaal heroverd, concentreert het zich op het niveau van de mitochondria, waar het werkt als een selectieve remmer van het respiratoire complex I (NADH CoQ1-reductase). Na deze remming is er een vermindering van de ATP-productie en dientengevolge een afname van de efficiëntie van de Na + / Ca ++ -protonpomp. Vervolgens is er een toename van de intracellulaire concentratie van Ca ++ ionen, een toename in oxidatieve stress als gevolg van de toename in de dispersie van elektronen in het complex I en een toename in de productie van superoxide-ionen door de mitochondriën. Het geheel leidt vervolgens tot celdood.

De belangstelling voor dit type observatie is erg belangrijk omdat het naast het bieden van de mogelijkheid om experimentele modellen van de ziekte van Parkinson bij het dier te produceren, bekend is dat veel van de stoffen die in de landbouwsector worden gebruikt, zoals bijvoorbeeld herbiciden en pesticiden zoals Paraquat of Cyperquat, zijn samengesteld uit stoffen met een structuur die vergelijkbaar is met MPTP of met het MPP + -ion.

In overeenstemming met deze waarnemingen hebben de epidemiologische gegevens zelfs aangetoond dat degenen die deze stoffen gebruiken, maar niet de consumenten van producten die met deze stoffen worden behandeld, zieker worden dan de ziekte van Parkinson.

Na deze observaties is de gedachte ontstaan ​​dat de oorzaak van de ziekte van Parkinson direct verband houdt met acute of chronische blootstelling aan substanties zoals MPTP of vergelijkbaar, aangetroffen in voedsel, lucht en water of in andere delen van de omgeving om ons heen. Volgens deze gedachtegang is er de omgevingshypothese, volgens welke, na diverse epidemiologische onderzoeken uitgevoerd bij gezonde individuen en individuen die zijn aangetast door de ziekte van Parkinson, het leek dat parkinsoniërs meer waren blootgesteld aan stoffen zoals herbiciden of insecticiden, of landbouwactiviteiten hadden uitgevoerd, goed water hadden gedronken of het grootste deel van hun leven in plattelandsgebieden in meer aantallen dan gezonde personen hadden doorgebracht, beschouwd als een controlegroep. Recente studies hebben echter aangetoond dat de enige echte onafhankelijke risicofactor tussen Parkinson-individuen en gezonde individuen de blootstelling aan herbiciden en pesticiden is.

Bovendien zijn er onder de verschillende aanwezige neurotoxinen andere geïdentificeerd als gevaarlijk, waaronder n-hexaan en zijn metabolieten, stoffen die vaak worden aangetroffen in lijmen, verven en benzine . In feite vertoonden parkinsonpatiënten die werden blootgesteld aan koolwaterstofoplosmiddelen slechter klinische kenmerken dan personen die leden aan de ziekte van Parkinson en die misschien een betere levensstijl hadden geleid. Dit alles resulteerde in een slechtere reactie op de farmacologische behandelingen door de patiënten die door de ziekte waren getroffen en die eerder aan koolwaterstoffen waren blootgesteld, en uiteindelijk was het resultaat een ernstiger en minder hanteerbaar ziektebeeld.

Het is belangrijk om te onthouden dat milieutoxines, waaronder koolmonoxide, mangaan, koolstofdisulfide en cyanide-ionen, verantwoordelijk kunnen zijn voor de ziekte van Parkinson. In dit geval echter hebben deze toxines globus pallidus als het doelwitorgaan, in plaats van de zwarte substantie.

Zelfs de globus pallidus maakt echter deel uit van de basale ganglia, die in de volgende hoofdstukken zullen worden besproken.

Virussen en infectieuze middelen

Naast de hierboven beschreven toxines ontbrak de hypothese betreffende de betrokkenheid van virussen als verantwoordelijk voor de ziekte van Parkinson niet. In feite was in 1917, na de dodelijke epidemie van Von Economo, een groot aantal gevallen van de ziekte van Parkinson gevonden. Na het niet vaststellen van het virus en de verdwijning ervan in 1935, werd deze hypothese niet langer nagestreefd. Tot op heden is niet aangetoond dat een infectieus agens de ziekte van Parkinson op mensen of dieren veroorzaakt.

Endogene factoren

In plaats daarvan is meer aandacht besteed aan de hypothese van endogene factoren . In het bijzonder lijkt een belangrijke rol te worden gespeeld door oxidatieve stress of meer eenvoudigweg "vrije radicaalpathologie".

Het is bekend dat zuurstofvrije radicalen worden gekenmerkt door een ongepaard elektron in de zogenaamde externe orbitaal. De radicalen zijn zeer onstabiele, reactieve en cytotoxische formaties. Ons lichaam produceert vrije zuurstofradicalen als gevolg van normale cellulaire activiteiten, zoals: oxidatieve fosforylering, purine basaal katabolisme, veranderingen geïnduceerd door ontstekingsprocessen en ook volgend op catecholamine katabolisme, inclusief dopamine.

Zuurstof vrije radicalen omvatten de superoxide anionische radicaal, hydroperoxyl, hydroxyl en singlet zuurstof. De peroxidatie van deze radicalen leidt tot de vorming van waterstofperoxide of waterstofperoxide. Het waterstofperoxide is reactief ten opzichte van organische stoffen, maar het is in staat om een ​​interactie aan te gaan met de overgangsmetalen (ijzer en koper) en aldus de meest reactieve hydroxylradicaal te genereren. Na hun vorming kunnen vrije radicalen, vanwege hun hoge instabiliteit, aan elk deel van elk biologisch molecuul binden. Deze moleculen omvatten ook DNA, eiwitten en lipidemembranen. Daarom zijn vrije radicalen ook in staat om nucleïnezuren te veranderen, om structurele en functionele eiwitten inactief te maken, en om de permeabiliteit en pomp- en transportmechanismen van membranen te verslechteren. Om het door vrije radicalen geïnduceerde probleem te ondervangen, bieden de cellen in fysiologische omstandigheden talrijke systemen, enzymatisch en niet-enzymatisch, in staat om de bijwerkingen van vrije radicalen te belemmeren. Wanneer echter de balans tussen de afweermechanismen en de factoren die de vorming van vrije radicalen bevorderen wordt gewijzigd, is het resultaat juist oxidatieve stress.

Een van de gebieden die het meest gevoelig zijn voor oxidatieve stress wordt vertegenwoordigd door het centrale zenuwstelsel, vanwege het hoge zuurstofverbruik en het hoge gehalte aan oxideerbare substraten (meervoudig onverzadigde vetzuren), metaalionen (die radicaalreacties verhogen) en catecholamines . Zoals beschreven in het eerste deel, zijn neuronen van de zwarte substantie of substantianigra rijk aan dopamine. Er moet ook aan worden toegevoegd dat de antioxidantafweer van de hersenen zwak is; in feite is er een lage concentratie glutathion (die antioxiderende eigenschappen heeft) en vitamine E, plus er is bijna geen catalase (een enzym dat tot de klasse van oxidoreductasen behoort, betrokken bij de ontgifting van de cel van reactieve zuurstofsoorten) . Daarom kunnen deze toxische laesies het progressieve verlies van dopaminerge neuronen op het niveau van de nigra versnellen.

Ondanks het beeld van de theorie van vrije radicalen, zijn er ook andere factoren die worden beschouwd als een van de oorzaken van de ziekte van Parkinson. Deze omvatten celbeschadiging, die is gebaseerd op een disfunctie op het niveau van de mitochondriën, vooral op het niveau van het ademhalingscomplex I. Inderdaad hebben sommige studies aangetoond dat de activiteit van de ademhalingsketen in de hersenen van een individu met Parkinson vertoonde een vermindering van 37% in complexe I-activiteit, waardoor complexe II-, III- en IV-activiteiten ongewijzigd bleven. Niet alleen dat, deze selectieve vermindering van de activiteit van complex I lijkt beperkt te zijn tot de zwarte substantie en in het bijzonder tot de pars-compacta.

Er is ook waargenomen dat er in de zwarte substantie van Parkinson-individuen een hoge aanwezigheid van ijzer is . Onder fysiologische omstandigheden bindt neuromelanine aan nigralijzer door het te sequestreren, terwijl bij patiënten met de ziekte van Parkinson nigralijzer niet door neuromelanine wordt ingenomen. Vrij ijzer activeert aldus een reeks reacties, zoals de Fenton-reactie die verantwoordelijk is voor de productie van hoge niveaus van waterstofperoxide, waaruit, zoals eerder beschreven, zuurstofvrije radicalen zijn gevormd.

Een ander belangrijk fenomeen waarmee rekening moet worden gehouden is het fenomeen van excitotoxiciteit . Dit is een hypothese volgens welke prikkelende aminozuren die in overmatige hoeveelheden worden afgegeven in staat zouden zijn om neurodegeneratie te induceren. Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor neurotoxische activiteit zou het gevolg zijn van de binding van excitatoire aminozuren hoofdzakelijk aan ionotrope receptoren van het NMDA-type. De interactie tussen het substraat en de receptor stimuleert de receptor zelf, wat leidt tot een instroom van Ca2 + -ionen in de cel. Vervolgens hopen deze Ca2 + -ionen zich op in de oplosbare fractie van het cytoplasma, waardoor de activering van calciumafhankelijke metabole processen wordt geïnduceerd.

apoptosis

Last but not least, het fenomeen van apoptose of geprogrammeerde celdood is ook een van de mogelijke oorzaken van de ziekte van Parkinson. Apoptose is een proces, genetisch geprogrammeerd en daarom fysiologisch. In feite zijn de cellen in staat om apoptotische processen te controleren op basis van de signalen die uit de omgeving komen. De blootstelling van neuronen aan bepaalde exogene of endogene mediatoren kan daarom de cellulaire controle van apoptose beïnvloeden, de activering ervan induceren en daardoor neuronale dood veroorzaken. Onlangs is de hypothese geopperd dat dopamine en / of zijn metabolieten een rol kunnen spelen in de pathogenese van de ziekte van Parkinson, omdat ze in staat lijken te zijn om een ​​inadequate activering van geprogrammeerde celdood te induceren.