genetische ziekten

A. Griguolo-syndroom

algemeenheid

Alport-syndroom is een zeldzame erfelijke genetische aandoening die progressief verlies van nierfunctie, gehoorverlies en oogafwijkingen veroorzaakt.

De oorzaak van Alport syndroom is de mutatie van genen die betrokken zijn bij de productie van een eiwit dat essentieel is voor het goed functioneren van de nieren, het binnenoor en de ogen.

De diagnose van Alport syndroom is gebaseerd op lichamelijk onderzoek, medische voorgeschiedenis, nierbiopsie en een genetische test.

Op dit moment kunnen mensen die lijden aan het Alport-syndroom alleen vertrouwen op symptomatische behandelingen, dat wil zeggen dat ze de symptomen verlichten en complicaties uitstellen.

Wat is Alport syndroom?

Het syndroom van Alport is een zeldzame genetische aandoening die ernstige nierproblemen, gehoorverlies en oculaire abnormaliteiten veroorzaakt bij degenen die ze dragen.

Het syndroom van Alport is een erfelijke aandoening, waarbij de term 'erfelijk' betekent 'overgedragen door een of beide ouders'.

Epidemiologie: hoe vaak komt Alport syndroom voor?

Volgens de statistieken zou één persoon om de 50.000 worden geboren met het Alport-syndroom.

Synoniemen

Vanwege de overgeërfde aard en vanwege de nierbetrokkenheid is het Alport-syndroom in de medische wereld ook bekend als erfelijke nefritis .

oorzaken

Het Alport-syndroom is het gevolg van een mutatie - dat is een abnormale verandering - in een of meer van de 3 menselijke genen die worden genoemd met de letters COL4A3, COL4A4 en COL4A5 .

Waar verblijven de genen die verantwoordelijk zijn voor het Alport-syndroom?

Terwijl voor de genen COL4A3 en COL4A4 de lokalisatie voor zowel het chromosoom 2 van het menselijke genoom is, is het voor het gen COL4A5 op het chromosoom X van het menselijk genoom.

Chromosoom 2 is een autosomaal chromosoom ; het X-chromosoom is daarentegen een geslachtschromosoom, een chromosoom waarvan het geslacht van een persoon afhangt.

De effecten van mutaties

Uitgangspunt: de genen die aanwezig zijn op menselijke chromosomen zijn DNA-sequenties die de taak hebben om fundamentele eiwitten te produceren in biologische processen die onmisbaar zijn voor het leven, inclusief celgroei en replicatie.

Wanneer ze vrij zijn van mutaties (dus bij een gezond persoon), produceren de 3 genen geassocieerd met het Alport syndroom een ​​fundamentele eiwitcomponent voor de juiste generatie, verwerking en uiteindelijke structurering van type IV collageen dat voorkomt in de nieren, in het binnenoor en in de ogen .

Wanneer zij in plaats daarvan het slachtoffer zijn van mutaties, verliezen de 3 genen die verband houden met Alport syndroom het vermogen om de eiwitcomponent te genereren die onmisbaar is voor de realisatie van het bovengenoemde type IV collageen en dit heeft betrekking op een weefselverandering van de nieren, het binnenoor en de ogen, met daaruit voortvloeiende disfuncties door deze organen.

Wist je dat ...

De betrokkenheid van type IV-collageen bij het Alport-syndroom maakt het tot een bindweefselaandoening, zoals het Ehlers Danlos-syndroom of het Marfan-syndroom .

FISIOPATOLGIA: ENKELE AANVULLENDE DETAILS

De genen gerelateerd aan Alport syndroom dragen bij aan de vorming van een type IV collageenvariant, wat essentieel is voor:

  • De juiste filterwerking van de nierglomeruli tegen het bloed.

    Toelichting. De nierglomeruli bevinden zich in de nieren en zijn specifieke agglomeraten van bloedvaten, die in staat zijn om de afvalstoffen uit het bloed te verwijderen (alsof ze filters zijn) en urine te produceren.

    Met de verandering van hun type IV-collageen mislukken deze nierstructuren in hun filter- en urine-aanmaakacties.

  • Het werk van vertaling, gemaakt door het orgaan van Corti van het binnenoor, van geluidsgolven in zenuwimpulsen.

    Toelichting. Het orgaan van Corti is de structuur van het binnenoor die verantwoordelijk is voor het transformeren van de geluidsgolven die door het oor worden waargenomen tot "leesbare" en "interpreteerbare" zenuwsignalen van het menselijk brein.

    De verandering van type IV collageen in combinatie met het orgaan van Corti ondermijnt het proces van vertaling van geluid in de taal van het menselijke zenuwstelsel.

  • Het behoud van de juiste vorm van de lens, de voldoende stijfheid van het hoornvlies en de normale kleur van het pigmentepitheel van het netvlies.

    Toelichting. De vorm van de kristallijne lens en de stijfheid van het hoornvlies zijn onmisbaar voor de visuele functie en oculaire gezondheid (de kleur van het pigmentepitheel van het netvlies lijkt daarentegen niet van belang in deze gebieden).

    De aanwezigheid in de ogen van een veranderd type IV collageen modificeert de vorm van de kristallijne lens, de stijfheid van het hoornvlies en de kleur van het retinaal pigmentepitheel.

Al deze informatie verklaart waarom het Alport-syndroom geassocieerd is met een bepaalde symptomatologie.

Overerving van Alport-syndroom

Begrijpen ...

  • Elk menselijk gen is aanwezig in twee exemplaren, allelen genaamd, een van de moederlijke afkomst en een van de vaderlijke oorsprong.
  • Een overgeërfde ziekte is autosomaal dominant wanneer, om te voorkomen, de mutatie van slechts één kopie van het gen dat het veroorzaakt voldoende is.
  • Een overgeërfde ziekte is autosomaal recessief wanneer mutatie van beide kopieën van het gen dat ervoor zorgt ervoor nodig is.

Het syndroom van Alport presenteert 3 verschillende modellen van overerving .

Volgens het meest voorkomende patroon van overerving (80% van de gevallen) is het Alport-syndroom een ​​zogenaamde erfelijke ziekte gekoppeld aan het X-chromosoom (zoals hemofilie of kleurenblindheid), omdat dit afhangt van de mutatie van het COL4A5-gen op het chromosoom seksuele X.

Volgens het op één na meest voorkomende model van erfelijkheid (ongeveer 10% van de gevallen) gedraagt ​​het Alport-syndroom zich als een zogenaamde autosomaal recessieve, erfelijke ziekte, omdat door zijn aanwezigheid een specifieke mutatie nodig is in beide allelen van één van de COL4A3-genen en COL4A4, gelegen op chromosoom 2.

Ten slotte is het Alport-syndroom volgens het minder gebruikelijke model van overerving (ongeveer 5% van de gevallen) een voorbeeld van een autosomaal dominante erfelijke ziekte, omdat een specifieke mutatie in een van de allelen van de COL4A3- en COL4A4-genen voldoende is voor de manifestatie ervan. .

ALPORT SYNDROME VERBONDEN MET CHROMOSOME X

X-gebonden Alport-syndroom heeft de ergste effecten bij mannelijke proefpersonen.

Dit fenomeen is gerelateerd aan de seksuele chromosoomset die mannen en vrouwen kenmerkt; bij de vrouw zijn er feitelijk twee X-chromosomen die, in aanwezigheid van een mutatie tegen een van de twee, elkaar helpen (de gezonde compenseert min of meer effectief voor de fouten van de veranderde); bij de mens is er echter maar één X-chromosoom (de andere is een geslachtschromosoom Y), dat, mits onderworpen aan mutaties, niet kan rekenen op de ondersteuning van een ander chromosoom met dezelfde functies.

AUTOSOMISCH RECESSIVE ALPORT SYNDROOM

Het syndroom van Alport met autosomaal recessief gedrag veroorzaakt symptomen en soortgelijke symptomen bij zowel mannen als vrouwen.

DOMINANT AUTOSOMISCH ALPORT SYNDROOM

Het syndroom van Alport met autosomaal dominant gedrag treft mannen en vrouwen met dezelfde ernst.

Symptomen en complicaties

Vanwege het ontbreken van voldoende type IV collageen in de nieren, het binnenoor en de ogen bepaalt het Alport syndroom klassiek:

  • Het progressieve en onverbiddelijke verlies van nierfunctie,
  • Een afname van het gehoor e
  • Oculaire afwijkingen in combinatie met visuele tekortkomingen .

In enkele zeldzame gevallen heeft het syndroom van Alport zulke uitgebreide effecten dat het, vanwege de hierboven aangegeven consequenties, ook wijdverspreide leiomyomatose van de slokdarm en tracheobronchiale boom toevoegt, en ernstige vasculaire problemen ( aortadissectie en abdominaal of thoracaal aorta-aneurysma) ).

Verlies van nierfunctie: symptomen

Uitgangspunt: met de uitdrukking "progressief verlies van nierfunctie", zijn artsen van plan dat de nieren en hun interne structuren (bijv. Renale glomeruli) onderworpen zijn aan een geleidelijke afname van hun filtercapaciteit en urineproductie.

In aanwezigheid van het Alport-syndroom bestaan ​​de symptomen gerelateerd aan het verlies van de nierfunctie voornamelijk uit hematurie, dat wil zeggen bloed in de urine, en proteïnurie, dat wil zeggen de aanwezigheid van eiwit in de urine.

Hematurie is een tamelijk vroeg symptoom, in die zin dat het bij personen met het Alport-syndroom de neiging heeft om op jonge leeftijd te verschijnen; in de meeste gevallen is de herkenning ervan alleen mogelijk via de microscoop ( microscopische hematurie ).

Daarentegen is proteïnurie een later symptoom, dat wil zeggen, dat verschijnt wanneer het Alport-syndroom zich in een meer gevorderd stadium bevindt.

Verminderd gehoorvermogen: details

Op het niveau van het gehoor veroorzaakt het Alport-syndroom gedeeltelijke doofheid ; om precies te zijn, veroorzaakt het een perceptief gehoorverlies, waardoor de patiënt de geluiden op hoge frequenties (hoogfrequent gehoorverlies ) niet kan horen.

De ontwikkeling van gehoorproblemen bij diegenen die lijden aan Alport syndroom varieert in relatie tot het gen dat onderhevig is aan mutatie en het type overerving; In feite:

  • Als de mutatie voorkomt in COL4A5, ontwikkelen de mannetjes het gehoorverlies tegen het einde van de kindertijd, terwijl de vrouwtjes, in de zeldzame omstandigheden waarin ze geïnteresseerd zijn, deze op hoge leeftijd ontwikkelen;
  • Als de mutatie voorkomt in COL4A4 of in COL4A3 en de ziekte een autosomaal recessief type is, klagen zowel de patiënt als de vrouwelijke patiënt over de eerste symptomen van een gehoorverlies in de late kindertijd of vroege adolescentie;
  • Als de mutatie voorkomt in COL4A4 of COL4A3 en de ziekte autosomaal dominant is, ontwikkelen zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten sensorineuraal gehoorverlies op oudere leeftijd.

Om redenen die nog niet bekend zijn, redt het Alport-syndroom sommige patiënten van gehoorproblemen; met andere woorden, om onbekende redenen ontwikkelen sommige dragers van het Alport-syndroom geen perceptief gehoorverlies.

Oculaire anomalieën en visuele tekortkomingen: details

Slechts waarneembaar bij een bepaald percentage van de patiënten, zijn de oculaire anomalieën die worden veroorzaakt door het syndroom van Alport te wijten aan aandoeningen zoals: keratoconus, lenticium, staar en de aanwezigheid van vlekken op de macula van het netvlies .

Behalve de aanwezigheid van vlekken op de macula van het netvlies, hebben al deze aandoeningen die zojuist genoemd zijn, min of meer diepgaand de visuele vermogens van de patiënten beïnvloed.

Diffuse leiomyomatosis van de slokdarm en de tracheobronchiale boom

De diffuse leiomyomatosis van de slokdarm en die van de tracheobronchiale boom zijn zeldzame goedaardige tumoren die, bij personen met Alport syndroom, kunnen veroorzaken:

  • dysphagia;
  • Postprandiaal braken;
  • Epigastrische pijn en retrosternale pijn;
  • Recidiverende bronchitis;
  • dyspnoe;
  • hoesten;
  • Gierend tijdens de ademhaling.

complicaties

De belangrijkste complicatie van het Alport-syndroom is de toestand van terminaal nierfalen, als gevolg van het progressieve en onverbiddelijke verlies van de nierfunctie.

In de geneeskunde duidt de term "terminaal nierfalen" op het eindstadium en het meest ernstige stadium van chronisch nierfalen, dwz de toestand waarin de nieren volledig functioneel en definitief hun functionele capaciteit hebben verloren.

Verantwoordelijk voor zeer ernstige gevolgen (bijv .: hypertensie, longoedeem, botfragiliteit, immunosuppressie, beschadiging van het zenuwstelsel, enz.), Terminale nierinsufficiëntie vereist een chronische behandeling zoals dialyse en is de belangrijkste indicatie voor een operatie chirurgische zoals niertransplantatie .

ANDERE COMPLICATIES

Andere mogelijke complicaties van het Alport-syndroom, die ook een hoog sterftecijfer hebben, zijn interne bloedingen die de laceratie van een aortadissectie of een eventueel thoracaal of abdominaal aorta-aneurysma volgen.

diagnose

In de regel gebruiken artsen voor de diagnose van Alport-syndroom informatie van:

  • Het lichamelijk onderzoek .
  • De anamnese ;
  • Nier biopsie ;
  • Een genetische test .

Lichamelijk onderzoek

Het is de medische observatie van de symptomen en symptomen die de patiënt vertoont.

In een context van het Alport-syndroom onthult het een deel van de nierproblemen, gehoorproblemen (indien aanwezig) en oculaire anomalieën (indien aanwezig).

geschiedenis

Het is de kritische studie van symptomatologie door middel van specifieke vragen, gecombineerd met een onderzoek van de familiegeschiedenis van de patiënt.

Als onderdeel van de onderzoeksprocedure die dient om het Alport-syndroom te herkennen, stelt de anamnese de arts in staat om het exacte moment van het optreden van de symptomen te kennen en om te weten of er in de familie van de patiënt enige erfelijke ziekte voorkomt.

Nierbiopsie

Het bestaat uit de verzameling en laboratoriumanalyse van een monster van niercellen.

In een context van het Alport-syndroom is het nuttig om de gezondheidstoestand van de nieren te beoordelen en om de afwezigheid van een collageen van het functionele type IV vast te stellen.

Nierbiopsie is een belangrijke stap in de diagnose van het syndroom van Alport, omdat het op het juiste moment de meest geschikte therapie zo snel mogelijk kan plannen.

Genetische test

Het is de DNA-analyse gericht op het detecteren van mutaties van kritieke genen.

In een context van het Alport-syndroom vertegenwoordigt het de diagnostische bevestigingstest en het onderzoek waarmee het precieze gemuteerde gen en het type overerving vastgesteld kunnen worden.

therapie

Van het Alport-syndroom is het onmogelijk om te genezen ; de getroffenen kunnen echter vertrouwen op verschillende symptomatische behandelingen, die het mogelijk maken om de symptomen onder controle te houden en het begin van complicaties uit te stellen.

Wist je dat ...

Om te kunnen herstellen van een ziekte zoals het Alport-syndroom, zou het nodig zijn om de genetische mutatie te elimineren of de effecten ervan op een zodanige manier te elimineren dat type IV-collageen normaal en functioneel is.

Symptomatische therapie: waar bestaat het uit?

De lijst van symptomatische behandelingen voor het beheer van Alport syndroom omvat:

  • Farmacologische therapie op basis van ACE-remmers ;
  • De klassieke farmacologische therapieën overwogen in de aanwezigheid van chronisch nierfalen;
  • dialyse;
  • Niertransplantatie;
  • Gebruik van een hoortoestel ;
  • Behandelingen voor keratoconus, lenticium en / of cataract.

ACE-remmers

Normaal gesproken geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie en sommige cardiovasculaire aandoeningen, worden ACE-remmers gebruikt in de aanwezigheid van het Alport-syndroom, vanwege hun aangetoonde vermogen om de progressieve achteruitgang van de nierfunctie, kenmerkend voor de bovengenoemde overgeërfde ziekte, te vertragen.

Dankzij dit vermogen maken ACE-remmers daarom uitstel van nierfalen en de noodzaak van belangrijke behandelingen zoals dialyse of niertransplantatie mogelijk.

Om onbekende redenen zijn ACE-remmers bij sommige mensen met het Alport-syndroom niet effectief; dit verklaart waarom artsen op zoek zijn naar medicijnen met vergelijkbare kracht.

FARMACOLOGISCHE THERAPIEËN VOOR CHRONISCHE RESTELIJKE MISLUKKING

Wanneer het Alport-syndroom heeft geleid tot chronisch nierfalen, zijn er verschillende bruikbare geneesmiddelen, waaronder:

  • Geneesmiddelen tegen hypertensie (waaronder de reeds genoemde ACE-remmers en ARB's en diuretica);
  • Calcium- en vitamine D-supplementen (ter bescherming van botten tegen breuken);
  • Natriumpolystyreensulfonaat en analogen (om de ophoping van kalium in het bloed te voorkomen).

DIALYSE EN NIERTRANSPLANTATIE

Dialyse is een behandeling die bepaalde functies van de nieren kunstmatig reproduceert, het bloed opruimt van overtollige afvalproducten en water.

De niertransplantatie, aan de andere kant, is de operatie om één of beide nieren te vervangen door een gezonde nier, van een compatibele donor (de donor kan niet leven of leven).

Zowel dialyse als niertransplantatie zijn geïndiceerd wanneer het syndroom van Alport zich in de meest gevorderde stadia bevindt, dwz wanneer er terminale nierinsufficiëntie is.

AKOESTISCHE APPARATUUR

In aanwezigheid van het Alport-syndroom is het hoortoestel een remedie voor al die patiënten met gedeeltelijke doofheid.

BEHANDELING VAN KERATOCON, LENTICON EN CATARACT

Wanneer Alport-syndroom de ogen aantast, keratoconus, lenticium en / of cataract veroorzaakt, kunnen patiënten rekenen op oogchirurgie, waarvan de resultaten meer dan bevredigend zijn.

Welke medische figuren zijn betrokken bij de symptomatische behandeling van het Alport-syndroom?

De symptomatische behandeling van Alport-syndroom vereist de gecoördineerde interventie van verschillende medische specialisten, waaronder: kinderartsen, nefrologen, audiologen en oogartsen.

prognose

Het syndroom van Alport heeft een andere prognose, afhankelijk van het gen dat verband houdt met zijn aanwezigheid; echter, in het algemeen is het nooit goedaardig, omdat de ongeneeslijkheid van de aandoening apart is, is elke patiënt voorbestemd om te lijden aan het verlies van de nierfunctie.

het voorkomen

Alport-syndroom is een onmogelijke aandoening om te voorkomen .