Cisplatine is een chemotherapie-medicijn dat tot de klasse van alkylerende stoffen behoort. Het wordt beschouwd als een krachtig antitumor middel, zo erg zelfs dat het is opgenomen in de lijst van essentiële geneesmiddelen die door de Wereldgezondheidsorganisatie zijn samengesteld;
Therapeutische indicaties
Cisplatine kan alleen worden gebruikt, of in combinatie met andere middelen tegen kanker, voor de behandeling van verschillende soorten tumoren, waaronder:
- Eierstokkanker, gevorderd of gemetastaseerd;
- Blaaskanker, gevorderd of gemetastaseerd;
- Testicular cancer, advanced of metastatic;
- Kleincellige en niet-kleincellige longkanker, gevorderd of gemetastaseerd;
- Gevorderde en gemetastaseerde plaveiselcelkanker van het hoofd en de nek.
Cisplatine is bijzonder effectief bij de behandeling van teelbalkanker: indien gebruikt in combinatie met bleomycine (een cytotoxisch antibioticum) of vinblastine (een antimitotisch middel), neemt de kans op herstel aanzienlijk toe.
Cisplatine kan ook worden gebruikt in combinatie met Auger-therapie, een bepaald type radiotherapie waarbij elektronenstralen met lage energie worden gebruikt om de kwaadaardige cellen die de tumor vormen te bestralen.
Studies uitgevoerd en klinische werkzaamheid
1. Combinatietherapie met cisplatine bij de behandeling van gevorderde niet-kleincellige longkanker
Cisplatine wordt vaak gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker.
Deze studie werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van gecombineerde therapieën met pemetrexed, docetaxel en cisplatine vast te stellen.
Het werd uitgevoerd bij 97 patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker. De patiënten werden in twee groepen verdeeld; de ene groep kreeg cisplatine in combinatie met pemetrexed (een antimetaboliet middel), terwijl de andere groep cisplatine kreeg in combinatie met docetaxel (een antimitotisch middel).
De studie toonde aan dat de twee therapeutische strategieën dezelfde werkzaamheid hebben. Behandeling met pemetrexed en cisplatine liet echter een significant lagere incidentie van bijwerkingen zien - zoals leukopenie, bloedarmoede, trombocytopenie, misselijkheid en braken - in vergelijking met docetaxel-therapie.
2. Combinatietherapie met cisplatine, fluorouracil en elemi-emulsie bij de behandeling van gevorderde maagkanker
Elemi is een oleohars dat wordt verkregen door de stam van planten van de familie Burseraceae te snijden.
In deze studie ondergingen 64 patiënten - die lijden aan gevorderde maagkanker - een combinatietherapie op basis van cisplatine en fluorouracil waaraan orale toediening van een elemi-emulsie was toegevoegd. De studie toonde aan dat de combinatie van geneesmiddel en emulsie de curatieve werkzaamheid van de therapie aanzienlijk kan verbeteren zonder de bijwerkingen te verhogen. Bij cisplatine en fluorouracil-therapie bedroeg de overleving na één jaar 45%; door toevoeging van de emulsie lijkt het overlevingspercentage echter te stijgen tot 56%.
3. Beperking van de bijwerkingen veroorzaakt door cisplatine na inname van Vetiver-olie
Het gebruik van cisplatine, ondanks de effectiviteit, is beperkt vanwege de zware bijwerkingen die het veroorzaakt.
Het doel van deze studie was om de beschermende effecten van Vetiver Java-olie te onderzoeken . De evaluatie werd uitgevoerd op Zwitserse albino-muizen die oraal orale toediening van vetiveringsolie kregen, gedurende zeven dagen, voorafgaand aan de toediening van cisplatine. Na deze periode werd het medicijn toegediend. De studie toonde significante verzwakking van renale toxiciteit en door cisplatine geïnduceerde myelosuppressie aan. Deze studie belicht daarom interessante beschermende eigenschappen van Vetiver-olie tegen de bijwerkingen die worden veroorzaakt door cisplatinetherapie.
waarschuwingen
Cisplatine dient te worden toegediend onder nauwlettend toezicht door een arts die is gespecialiseerd in de toediening van antikankerchemotherapeutica.
Het medicijn is verpakt in donkere flessen als lichtgevoelig; het moet daarom uit de buurt van licht worden gehouden.
Cisplatine kan reageren met metaalaluminium om een zwart platina-precipitaat te vormen. Daarom moet het medicijn worden toegediend zonder het gebruik van naalden, spuiten en katheters die aluminium bevatten.
Vóór, tijdens en na de gehele behandelperiode moeten de nier-, lever-, hematopoëtische (hoeveelheid bloedcellen) en serumelektrolyten (calcium, magnesium, natrium, kalium) worden gecontroleerd .
interacties
De toediening van cisplatine in combinatie met andere nefrotoxische stoffen (dwz toxisch voor de nieren) - zoals bijvoorbeeld cefalosporinen, aminoglycosiden of contrastmiddelen - verhoogt het toxische effect op de nieren.
Tijdens en na de behandeling met cisplatine wordt aanbevolen om voorzichtig andere geneesmiddelen te gebruiken die voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden.
De gelijktijdige toediening van ototoxische geneesmiddelen (toxisch voor het oor) - zoals aminoglycosiden en lisdiuretica - kan de toxiciteit van cisplatine voor het oor versterken.
Ifosfamide (een antikanker-alkylerend middel ) kan het risico op gehoorverlies als gevolg van de behandeling met cisplatine verhogen.
Gelijktijdig gebruik van myelosuppressieve middelen of radiotherapie kan de myelosuppressieve werking van cisplatine verhogen.
Als cisplatine wordt gegeven in combinatie met vinblastine of bleomycine, kan dit het fenomeen van Raynaud veroorzaken.
Gelijktijdige toediening van cisplatine en docetaxel kan neurotoxische effecten (toxisch voor het zenuwstelsel) veroorzaken die ernstiger zijn dan die veroorzaakt door eenmalig gebruik van de twee geneesmiddelen.
De werkzaamheid van cisplatine kan worden verminderd door enkele chelatoren, zoals bijvoorbeeld penicillamine, in te nemen .
Bijwerkingen
De bijwerkingen als gevolg van de toediening van cisplatine kunnen variëren afhankelijk van de toegediende dosis en afhankelijk van het feit of het geneesmiddel alleen of in combinatie met chemotherapie wordt gebruikt. Bovendien is er een grote variabiliteit in respons, zelfs tussen het ene individu en het andere.
De volgende zijn enkele van de bijwerkingen van behandeling met cisplatine.
nefrotoxiciteit
Cisplatine is extreem nefrotoxisch (toxisch voor de nieren), vooral bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis. De nefrotoxiciteit van cisplatine is een dosisbeperkende bijwerking : dit betekent dat dit type toxiciteit de dosis geneesmiddel die aan de patiënt kan worden toegediend, vermindert.
neurotoxiciteit
De neurotoxiciteit veroorzaakt door cisplatine is dosisafhankelijk, dwz het neemt toe bij toenemende inname van geneesmiddelen. Het kan zich manifesteren met het begin van paresthesie (verlies van gevoeligheid voor ledematen of andere delen van het lichaam), areflexie (totaal verlies van reflexen) en verlies van proprioceptie, dwz verlies van het vermogen om waar te nemen en de positie van iemands lichaam te herkennen in de ruimte.
Regelmatige neurologische controles moeten worden uitgevoerd tijdens en na de behandeling met cisplatine.
ototoxiciteit
Het gebeurt meestal in de vorm van tinnitus (fluiten, zoemen, ruisen of pulseren in het oor) en / of met gehoorverlies . Gehoorverlies kan eenzijdig of bilateraal zijn en neigt ernstiger te worden met herhaalde doses. Er zijn geen effectieve behandelingen om deze bijwerking te voorkomen, die mogelijk meer uitgesproken is bij kinderen dan bij volwassenen.
Een zorgvuldige audiometrische controle moet worden uitgevoerd voordat de behandeling met cisplatine wordt gestart en tussen de ene en de andere toediening.
myelosuppressie
Cisplatine kan myelosuppressie veroorzaken, dit is om de onderdrukking van het beenmerg te bevorderen. Deze onderdrukking resulteert in verminderde hematopoëse (verminderde synthese van bloedcellen).
De verminderde synthese van bloedcellen kan leiden tot:
- bloedarmoede (verminderde hoeveelheid hemoglobine in het bloed);
- leukopenie (verminderd aantal witte bloedcellen) met als gevolg verhoogde gevoeligheid voor infectiecontractie ;
- trombocytopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes) met verhoogd risico op bloedingen.
Myelosuppressie is een dosisafhankelijk neveneffect.
Misselijkheid en braken
Cisplatine is een krachtig emetogeen (induceert braken) en - tenzij braakwerende geneesmiddelen (antivomito) worden gegeven - verschijnt deze bijwerking bijna altijd.
In het algemeen worden, om dit effect te voorkomen, anti- emetica (zoals bijvoorbeeld ondansentron ) gebruikt in combinatie met corticosteroïden (zoals bijvoorbeeld dexamethason ).
Elektrolytische aandoeningen
Cisplatine kan hypomagnesiëmie, hypokaliëmie en hypocalciëmie veroorzaken, of - respectievelijk - een verlaging van het magnesium-, kalium- en calciumgehalte in het bloed.
Hartaandoeningen
Behandeling met cisplatine kan hartritmestoornissen veroorzaken, waaronder bradycardie en tachycardie . In het bijzonder zijn deze effecten waargenomen wanneer cisplatine wordt gebruikt in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen.
Hypertensie kan optreden en in sommige gevallen kan een hartinfarct zelfs enkele jaren na het einde van de therapie optreden.
Vasculaire pathologieën
Het is heel gebruikelijk dat flebitis optreedt in het gebied waar cisplatine wordt geïnjecteerd.
Cerebrale of myocardiale ischemie kan ook voorkomen.
Luchtwegaandoeningen
Dyspnoe, respiratoire insufficiëntie en, in sommige gevallen, pneumonie kan optreden na behandeling met cisplatine.
Lever- en galaandoeningen
Cisplatine kan een verandering in de leverfunctie en een verhoging van de bloedspiegels van transaminasen (enzymen die worden gebruikt als indicatoren om mogelijke leverbeschadiging te detecteren) en bilirubine (een geel pigment in de gal, geproduceerd door het katabolisme van hemoglobine) veroorzaken.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Erytheem, zweren en huiduitslag kunnen voorkomen in het gebied waar cisplatine werd geïnjecteerd. Bovendien kan alopecia voorkomen.
Actiemechanisme
Cisplatine is - net als alle alkylerende stoffen - in staat om bindingen te vormen met de twee strengen waaruit DNA bestaat.
DNA bestaat uit twee met elkaar verbonden strengen om een dubbele helix te vormen.
DNA bestaat uit veel monomeren, nucleotiden genaamd. Er zijn 4 soorten nucleotiden: adenine (A), guanine (G), cytosine (C) en thymine (T), die combineren met exclusieve paren AT (adenine-thymine) en CG (cytosine-guanine) samengehouden door waterstofbruggen .
De sequentie van basen die aanwezig zijn langs het DNA-molecuul draagt de genetische informatie.
De dubbele streng DNA bestaat uit vier fundamentele eenheden die stikstofhoudende basen worden genoemd : deze moleculen zijn cytosine, thymine, adenine en guanine. Cisplatine voert zijn cytotoxische werking uit door te binden aan een stikstofatoom aanwezig in de guanine structuur, maar is ook in staat om bindingen te vormen met adenine. De binding van cisplatine aan DNA-strengen voorkomt dat het wordt getranscribeerd en gerepliceerd, waardoor de cellen worden veroordeeld om te voldoen aan het mechanisme van geprogrammeerde celdood ( apoptose ).
Gebruiksmodus - Posologie
Cisplatine is een heldere, lichtgele vloeistof. Toediening gebeurt meestal door intraveneuze infusie gedurende 6-8 uur.
De toegediende dosis cisplatine hangt af van het type kanker dat bedoeld is om te worden behandeld en of het geneesmiddel alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gebruikt.
monotherapie
Monotherapie met cisplatine kan op twee verschillende manieren worden toegediend:
- Eenmalige dosis, in een hoeveelheid van 50 tot 120 mg / m2 lichaamsoppervlak elke 3-4 weken;
- Doseringen verdeeld over een hoeveelheid van 15 tot 20 mg / m2 per dag, gedurende vijf opeenvolgende dagen, elke 3-4 weken.
Deze doses kunnen zowel aan volwassenen als kinderen worden toegediend.
Associatie chemotherapie
Als cisplatine wordt gebruikt in combinatiechemotherapie, dient de toegediende dosis te worden verlaagd. Meestal is de gebruikelijke dosis 20 mg / m2 of meer, gegeven als een enkele dosis, elke 3-4 weken.
In het geval van behandeling van baarmoederhalskanker, wordt cisplatine meestal gebruikt in combinatie met radiotherapie. In dit geval is de gebruikelijke toegediende dosis gedurende zes weken 40 mg / m2 per week.
Vanwege de niertoxiciteit van cisplatine dient de toegediende dosis te worden verlaagd bij patiënten met nierdisfunctie.
Om nierbeschadiging veroorzaakt door cisplatine te voorkomen of op zijn minst te beperken, moeten patiënten worden gehydrateerd met oplossingen die chloriden bevatten. Zoutoplossing of mannitol diuretica kunnen worden gegeven ter bevordering van de voortdurende uitscheiding van geneesmiddelen tijdens en na de behandeling.
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van cisplatine door zwangere vrouwen, maar vermoed wordt dat dit ernstige geboorteafwijkingen kan veroorzaken.
Dierstudies hebben echter reproductietoxiciteit en transplacentale carcinogeniciteit aangetoond. Cisplatine kan daarom toxisch zijn voor de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw, dus het is sterk aan te raden om het gebruik ervan te vermijden.
Voorzorgsmaatregelen moeten door beide geslachten worden genomen om zwangerschap tijdens de behandeling met cisplatine en gedurende ten minste zes maanden na het einde ervan te voorkomen.
Omdat cisplatine ook via de moedermelk wordt uitgescheiden, wordt het niet aanbevolen voor het geven van borstvoeding.
Contra
Het gebruik van cisplatine is gecontra-indiceerd bij patiënten die allergisch zijn voor het medicijn zelf of voor andere platinabevattende verbindingen.
Cisplatine is gecontra-indiceerd bij patiënten met beenmergsuppressie, bij patiënten met nierdisfunctie en bij gedehydrateerde patiënten. Het is ook gecontra-indiceerd bij patiënten met een verminderd gehoor.
Ontdekking van cisplatine
Zoals veel van de ontdekkingen die een revolutie teweegbrachten in de chemie- en geneeskundewereld, vond ook de ontdekking van de cytotoxische werking van cisplatine toevallig plaats.
Oorspronkelijk werd cisplatine voor het eerst beschreven in 1845 door de Italiaanse chemicus Michele Peyrone en stond lange tijd bekend als "Peyrone chloride".
Het experiment werd uitgevoerd op bacterieculturen van Escherichia coli geïncubeerd in een kweekmedium dat ammoniumchloride bevat (noodzakelijk voor bacteriële groei) in een kamer die twee platina-elektroden bevat.
Wetenschappers merkten op dat wanneer het elektrische veld werd toegepast, de bacteriële replicatie stopte. De groei van de bacteriën werd niet onderbroken, maar deze namen niet meer normaal toe, maar eerder abnormaal. Wetenschappers hebben afgeleid dat door het elektrisch veld aan te leggen, chemische soorten werden gegenereerd die de groei van bacteriën en replicatie van blokken konden veranderen. De studies van Rosenberg gingen door totdat hij begreep dat de cytotoxische werking het gevolg was van de vorming van een organometallisch complex: cisplatine .
Vervolgens werden talrijke studies uitgevoerd om het potentieel van cisplatine bij de behandeling van tumoren te beoordelen.
In december 1978 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration het gebruik van cisplatine goed voor de behandeling van testiskanker en eierstokkanker en het jaar daarop werd het goedgekeurd in andere Europese landen.
