endotheline

Biologische rol

Zoals de term suggereert, zijn endothelinen een familie van peptiden die worden uitgescheiden door endotheelcellen. Hun werking is vaatvernauwend en aanzienlijk hypertensief.

Fysiologie van endotheel

Over het algemeen vormen endotheelcellen de binnenste laag van de bloedvaten en vormen zo het contactelement tussen bloed en slagaderwand. Deze interface, ooit beschouwd als een loutere afdekking, wordt momenteel beschreven als een echt dynamisch en complex orgel. Onder de beroemdste stoffen die worden uitgescheiden door de ongeveer 3 kg endotheel aanwezig in een medium organisme, herinneren we ons aan:

• Stikstofmonoxide: gas dat snel vrijkomt als reactie op verschillende vaatverwijdende stimuli en vervolgens binnen enkele seconden wordt geïnactiveerd, een vaatverwijdende werking uitoefent, daarom hypotensief is en de productie van ET-1 remt
• Endotheline (ET-1): peptide met een vasoconstrictieve werking, dus hypertensie, die langzaam optreedt en van minuut tot uur aanhoudt. De synthese lijkt ook die van stikstofmonoxide te vergroten, wat op zijn beurt de door endotheline geïnduceerde vasoconstrictie met een evenwichtsversterkend effect vermindert
• Prostacyclins (PGI2): remmen aggregatie van bloedplaatjes en werken als vasodilatoren

Normaal gesproken is er een balans tussen vasoconstrictieve en vaatverwijdende factoren, maar wanneer endothelines in overmatige hoeveelheden worden gesynthetiseerd, dragen deze bij aan het ontstaan ​​van hypertensie en hartaandoeningen.

Momenteel zijn er drie endotheline isovormen bekend:

Endotheline-1 (ET-1) is een peptide van 21 aminozuren: het is de enige of in ieder geval de belangrijkste isovorm gesynthetiseerd door het endotheel, voor het eerst geïsoleerd door Yanagisawa in 1988; het wordt in mindere mate ook gesynthetiseerd door de gladde spier, de darm en de bijnieren, en in goede hoeveelheden ook door de nier en de hersenen

De ET-2- en ET-3-endothelinen zijn in plaats daarvan peptiden, altijd samengesteld uit 21 aminozuren, gesynthetiseerd op andere plaatsen van het lichaam: ET-2 wordt veel minder verspreid en is vooral aanwezig in de nier en in de darm; ET-3 is geconcentreerd in de hersenen, longen, darmen en bijnieren

Synthese en biologische functies

De synthese van ET-1, schematisch weergegeven in de figuur, is zeer complex: het begint met een groot precursormolecuul, de preproendotheline, die vervolgens een reeks enzymatische interventies ondergaat die het eerst tot "grande endotheline" (big ET) reduceren en vervolgens - door werking van het endotheline- converterend enzym (ECE-1 of Endotheline converterend enzym ) - tot Endotheline 1 (ET-1).

De synthese van endotheline-1 wordt gestimuleerd door talrijke factoren met vasoconstrictieve werking, vrijgemaakt tijdens trauma of ontstekingsziekten

trombine, angiotensine II, catecholaminen, vasopressine, bradykinine, hypoxie, pro-inflammatoire cytokinen (interleukine-1, tumornecrosefactor-α)

terwijl het wordt geremd door:

stikstofmonoxide, natriuretische peptiden, heparine, PGE2, PGI2, hoge stroomstress

functies

Naast de krachtige vaatvernauwende eigenschappen die voornamelijk zijn gericht op de coronaire, hebben nier- en cerebrale bloedvaten met een intensiteit die tienmaal zo groot is als die van angiotensine - endotheline 1, ook een werking:

• positieve inotroop op het hart (verhoogt de contractiekracht)
• van stimulatie op celproliferatie, met mitogeen effect op gladde vasculaire spiercellen
• modulator van sympathische systeemactiviteit en van het renine-angiotensinesysteem

Klinische betekenis

Onder fysiologische omstandigheden is de bloedconcentratie van ET-1 vrij laag en in elk geval lager dan die waarmee de vasoconstrictieve werking kan worden uitgeoefend. Endothelines spelen daarom een ​​leidende rol bij het handhaven van de basale vasculaire tonus, en werken synchroon met andere factoren.

Naast het verhogen van de bloeddruk speelt entotheline-1 een belangrijke rol bij ontstekingen en atherogenese. Er is inderdaad sprake van een enorme plasmareiging van de endotheline-snelheid tijdens ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals cardiogene shock, acuut myocardiaal infarct, grote chirurgie en levertransplantatie.

• de plasmaconcentratie van ET is het hoogst in de vroege stadia van een acuut myocardiaal infarct en neemt geleidelijk af in de volgende uren
• in het geval van gecompliceerd acuut myocardiaal infarct blijven de endotheline-waarden hoog, zelfs gedurende meerdere dagen.

Als een laboratoriummarker lijken endotheline-1-spiegels dus omgekeerd evenredig met de overlevingsduur van de patiënt (hoe hoger en persistenter de toestand van de patiënt is):

Endotheline-1-niveaus zijn hoog, zelfs in de aanwezigheid van:

• pulmonale hypertensie
• hartfalen
• nierfalen
• renale ischemie
• cirrose en ascites

terwijl in de aanwezigheid van arteriële hypertensie, de experimentele gegevens enigszins discordant lijken, zodat in het algemeen de endotheline niveaus superponeerbaar zijn met die gevonden in normotensieve patiënten. Over het algemeen zijn ET-1-spiegels echter hoger bij hypertensieve patiënten met gevorderde ziekte, waarschijnlijk als gevolg van vasculaire complicaties die verband houden met hypertensie.

Endotheline-receptoren

Om zijn actie uit te voeren, hebben endothelinen een wisselwerking met ten minste twee verschillende receptorsubtypen:

• ET-A:
  • HYPERTENSIEF EFFECT → vasoconstrictie, verhoogde sterkte van de contractie van het hart en de aldosteronbloedconcentratie, resulterend in natriumretentie
  • hoge affiniteit voor ET-1 en in mindere mate voor ET-2
  • voornamelijk uitgedrukt op het niveau van vasculaire gladde spieren
• ET-B:
  • HYPOTENTIEF EFFECT → de stimulatie van deze receptoren - secundair aan de toename van de productie van stikstofoxide - induceert vasodilatatie met als doel het moduleren (dempen) van de vasoconstrictieve en mitogene effecten van de endotheline
  • gelijke affiniteit voor de drie isovormen
  • voornamelijk in de endotheel- en gladde spiercellen tot expressie gebracht

Het bestaan ​​van een derde type receptor is ook voorgesteld

• ET-C:
  • HYPOTENTIEF EFFECT
  • hoge affiniteit voor ET-3
  • voornamelijk uitgedrukt op het niveau van het zenuwstelsel

Endothelines en antihypertensiva

Verduidelijk, althans in brede termen, de biologische rol van endothelines, de inspanningen van de onderzoekers waren gericht op de synthese van geneesmiddelen die in staat zijn hun binding aan de ET-A-receptor te blokkeren, of van het verminderen van hun synthese door de activiteit van het enzym ECE- 1 ( endotheline converterend enzym ); in beide gevallen was het doel van het medicijn om de vasoconstrictor, en dus het hypertensieve effect van endotheline, te vernietigen, waardoor medicijnen werden verkregen die zeer nuttig zijn bij de behandeling van hypertensie en bij het voorkomen van complicaties, vooral op nierniveau.

Eén geneesmiddel dat recent in therapie is gegaan, is bosentan, een dubbele antagonist van ETa en ETB, oraal ingenomen en gebruikt bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. Andere geneesmiddelen, zoals ambrisentan en sitaxentan, werken als selectieve ETa-receptorantagonisten.