genetische ziekten

Metachromatische leukodystrofie van I.Randi

algemeenheid

Metachromatische leukodystrofie is een zeldzame neurodegeneratieve ziekte die vooral in de kindertijd voorkomt.

Het is een pathologie die wordt veroorzaakt door een genetische mutatie die door ouders (gezonde dragers) op een autosomaal recessieve manier aan kinderen wordt overgedragen. De ernst van het ziektebeeld is meestal gerelateerd aan de leeftijd waarop de ziekte optreedt. Over het algemeen geldt dat hoe eerder de ziekte optreedt, hoe ernstiger de aandoening is. Helaas begint de ziekte in veel gevallen pas in de kindertijd en de hoop op overleving is vrij laag, omdat er geen definitieve geneeswijzen zijn die de metachromatische leukodystrofie volledig kunnen tegengaan. Gelukkig vordert het onderzoek in deze richting en kan de gentherapie waar krachten op zijn gericht een waardevol hulpmiddel zijn om de overleving van de patiënt te garanderen.

Wat is het?

Wat is metachromatische leukodystrofie?

Metachromatische leukodystrofie is een progressieve neurodegeneratieve ziekte, die deel uitmaakt van de grote groep van lysosomale ziekten . De pathologie wordt gekenmerkt door een opeenhoping van sulfatiden (of sulfatiden) in verschillende weefsels van het lichaam en in het bijzonder op het niveau van de myelineschede die de axonen van zenuwcellen bedekt (dwz in het zenuwstelsel).

Metachromatische leukodystrofie is een autosomale recessieve ziekte ; dit betekent dat ouders (gezonde dragers die niet door de ziekte worden getroffen) 25% kans hebben om de ziekte aan hun kinderen door te geven, een kans van 25% om gezonde kinderen te krijgen en een kans van 50% om gezonde vervoerderkinderen te hebben.

Verdieping: Lysosomal en Sulfatid-ziekten

  • Lysosomale ziekten - of, beter gezegd, lysosomale stapelingsziekten - zijn pathologieën die worden gekenmerkt door een verandering van een van de functies die worden uitgevoerd door lysosomen, met name cellulaire organellen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak en recycling van stoffen die worden geproduceerd door cellulair metabolisme. De groep van lysosomale ziekten omvat ongeveer 50 verschillende soorten ziekten.
  • Sulfatiden zijn zwavelzuuresters van galactocerebrosiden (bepaalde soorten glycolipiden) die voornamelijk worden aangetroffen in de myeline-omhulling geproduceerd door oligodendrocyten in het centrale zenuwstelsel en door Schwann-cellen in het perifere zenuwstelsel. Naast dat ze deel uitmaken van de samenstelling van de myeline-omhulling, vervullen sulfatiden talrijke andere functies en zijn ze betrokken bij de mechanismen van neurale plasticiteit, in het geheugen en bij interacties tussen glia en axoncellen. Veranderingen in het metabolisme van sulfatiden zijn geassocieerd met verschillende ziekten, waaronder ook metachromatische leukodystrofie.

Verschillende vormen van metachromatische leukodystrofie

Afhankelijk van de ernst van de ziekte en de leeftijd waarop het voorkomt, is het mogelijk om vier verschillende vormen van metachromatische leukodystrofie te onderscheiden:

  • Laat-infantiele vorm, het komt voor tussen 6 maanden en 2 jaar oud;
  • Vroege juveniele vorm, het komt voor tussen 4 en 6 jaar;
  • Late juveniele vorm, het begin is tussen de 6 en 12 jaar;
  • Volwassen vorm, het ontstaat na 12 jaar.

De juveniele en infantiele vormen vertegenwoordigen de ernstigste vormen van metachromatische leukodystrofie met tragische implicaties. Helaas is de vorm van de laatgeboren baby de meest voorkomende.

oorzaken

Wat zijn de oorzaken van metachromatische leukodystrofie?

De oorzaken van metachromatische leukodystrofie liggen in een genetische mutatie op chromosoom 22 op het niveau van het gen dat codeert voor het lysosomale enzym arylsulfatase A ( ARSA-gen ), dat betrokken is bij het metabolisme en de degradatie van sulfatiden. Om eerlijk te zijn, er is geen enkele genetische mutatie die metachromatische leukodystrofie kan veroorzaken, maar er zijn talloze mutaties van het ARSA-gen geïdentificeerd die tot de ziekte kunnen leiden.

Vanwege de hiervoor genoemde genetische mutaties vertonen patiënten een min of meer uitgesproken arylsulfatase-A-tekort dat leidt tot een opeenhoping van sulfatiden in het lichaam; accumulatie die vooral gelokaliseerd is in de myelineschede aanwezig op zenuwcellen, maar ook op het niveau van de nieren en galblaas.

Vanwege de accumulatie van sulfatiden in het centrale en perifere zenuwstelsel, zijn we getuige van de demyelinisatie van zenuwcellen en het verlies van motorische en cognitieve functies van patiënten.

Wist je dat ...

In enkele zeldzame gevallen van metachromatische leukodystrofie was de verantwoordelijke genetische mutatie niet gelokaliseerd op het ARSA-gen, maar op een ander gen dat codeert voor een fundamentele activator van het sulfatidemetabolisme. In deze gevallen spreken we meer correct van metachromatische leukodystrofie als gevolg van activatordeficiëntie . Daarom is de activiteit van arylsulfatase A bij patiënten die deze mutatie ervaren normaal, maar de sulfatiden worden niet afgebroken - daarom hopen ze zich op - vanwege het ontbreken van de bovengenoemde activator.

symptomen

Symptomen en klinische manifestaties van metachromatische leukodystrofie

De symptomen en klinische manifestaties van metachromatische leukodystrofie kunnen meer of minder ernstig zijn, afhankelijk van de vorm (late baby, vroege juveniele, late juveniele, volwassene) die de patiënt beïnvloedt.

In elk geval rapporteren patiënten in alle vormen een geleidelijke verslechtering van de motorische en neurocognitieve functies die zijn verworven tot het moment waarop de ziekte zich manifesteert. Helaas komt de diagnose niet altijd op tijd omdat de symptomen zich op een subtiele manier kunnen manifesteren, zich langzaam ontwikkelend. Zoals herhaaldelijk herhaald, zijn de laat-infantiele en juveniele vormen het meest ernstig, zowel met betrekking tot de symptomatologie als met betrekking tot het beloop en de uitkomst - helaas onheilspellend - van de ziekte.

De volgende zijn de belangrijkste symptomen, manifestaties en klinische symptomen die elke vorm van metachromatische leukodystrofie kenmerken.

Late infantiele vorm

Deze vorm van metachromatische leukodystrofie is de meest voorkomende en waarschijnlijk de meest ernstige. Het wordt gekenmerkt door een uitgesproken sulfatidurie (aanwezigheid van sulfatiden in de urine) en door een aanzienlijke vermindering van de zenuwgeleiding ; de activiteit van arylsulfatase A is extreem verminderd of zelfs afwezig . Deze vorm van metachromatische leukodystrofie komt meestal tot uiting tijdens de periode waarin het kind begint te lopen (tussen zes maanden en twee jaar) met symptomen zoals moeilijk lopen, hypotonie en optische atrofie . De ziekte gaat verder met een motorische regressie gevolgd door het verlies van cognitieve functies . Patiënten die lijden aan de laat-infantiele vorm verliezen daarom progressief het vermogen om te lopen en te praten, hoewel ze nog steeds kunnen communiceren door oogbewegingen, huilen of lachen. Naarmate de ziekte vordert, zijn we echter getuige van het verlies van capaciteit voor communicatie en beweging: kinderen worstelen om hun ogen te bewegen en hebben moeite met slikken en moeite met ademhalen. Helaas overlijdt de patiënt binnen een paar jaar nadat de eerste symptomen zijn opgetreden.

Jeugdvormen

Er zijn twee juveniele vormen van metachromatische leukodystrofie: de vroege en late vormen die respectievelijk voorkomen tussen vier en zes jaar en tussen zes en twaalf jaar. Ook in dit geval is er sulfatidurie en een vermindering van de activiteit van het enzym arylsulfatase A, dat echter minder uitgesproken lijkt te zijn dan in de late infantiele vorm.

De juveniele vormen manifesteren zich met een arrestatie van de psychische ontwikkeling die volgt op de motorische regressie, vaak vergezeld van symptomen zoals ataxie en convulsies .

De juveniele vormen vorderen langzamer dan de laat-infantiele vorm, maar dit zijn echter zeer ernstige aandoeningen met tragische gevolgen. In dit verband wordt geschat dat de meeste patiënten met juveniele vormen van metachromatische leukodystrofie vóór de leeftijd van 20 jaar zullen sterven.

Volwassen vorm

De volwassen vorm van metachromatische leukodystrofie treedt meestal op na 12 jaar, soms zelfs na 15-16 jaar. Het begin is subtiel, zo erg zelfs dat de diagnose heel vaak alleen in de volwassenheid wordt gesteld. De progressie is langzamer dan de infantiele en juveniele vormen, maar wordt nog steeds gekenmerkt door een geleidelijk verlies van motorische en neurocognitieve vermogens .

Zelfs de volwassen vorm wordt gekenmerkt door sulfatidurie, hoewel het duidelijk minder uitgesproken lijkt te zijn dan het heden in de kindervorm. Wat betreft de activiteit van arylsulfatase A in de volwassen vorm, is er gewoonlijk een resterende enzymactiviteit .

diagnose

Hoe kun je Metachromatische leukodystrofie diagnosticeren?

De diagnose van metachromatische leukodystrofie wordt gesteld op basis van de symptomen die bij het kind optreden en op basis van zowel instrumentele als laboratoriumtests, zoals:

  • De dosering van de enzymatische activiteit van arylsulfatase A;
  • De dosering van sulfatiden niet gemetaboliseerd in de urine;
  • Genetische tests voor de detectie van mutaties in het ARSA-gen;
  • Meting van de zenuwgeleidingssnelheid (in feite is bij patiënten met metachromatische leukodystrofie de snelheid van de zenuwgeleiding verminderd);
  • Tomografie en magnetische resonantie, waardoor het mogelijk is om de aanwezigheid van anomalieën in de witte hersenmaterie die typisch is voor leukodystrofieën te markeren.

Prenatale diagnose van metachromatische leukodystrofie

Prenatale diagnose van de ziekte kan worden gedaan in die gevallen waarin een zwangerschap als risicovol wordt beschouwd, zoals bijvoorbeeld gebeurt in de aanwezigheid van een familiegeschiedenis van metachromatische leukodystrofie. Prenatale diagnose van de ziekte kan worden gemaakt door vruchtwaterpunctie of villocentesis .

Identificatie van gezonde dragers van metachromatische leukodystrofie

Testen voor de bepaling van de enzymatische activiteit van arylsulfatase A is niet alleen nuttig voor het diagnosticeren van ziekten bij patiënten, maar kan ook nuttig zijn voor het identificeren van gezonde dragers in risicogroepen. Om dezelfde reden is het ook mogelijk om specifieke genetische tests uit te voeren.

Het is erg belangrijk om te weten of een persoon een gezonde drager is of niet, omdat op deze manier het mogelijk is om te weten of u het risico loopt de genetische mutatie door te geven aan uw kinderen.

Mogelijke remedie

Is er een remedie voor metachromatische leukodystrofie?

Helaas is er op dit moment geen definitieve remedie voor metachromatische leukodystrofie en zijn de therapieën die momenteel aan patiënten worden gegeven meestal ondersteunend en symptomatisch .

In sommige geselecteerde gevallen, bij patiënten met late kindertijd of juveniele vormen, is het mogelijk om de mogelijkheid te overwegen om een beenmerg of navelstrengstamceltransplantatie uit te voeren, om te proberen de neurocognitieve functionaliteit te herstellen. Echter - naast een zeer complexe procedure - is de werkzaamheid van een beenmergtransplantatie bij metachromatische leukodystrofie niet gegarandeerd.

Toekomstige hoop op metachromatische leukodystrofie: gentherapie

Voor de behandeling van metachromatische leukodystrofie wordt het gebruik van gentherapie momenteel bestudeerd. Dit specifieke type therapie is gericht op het behandelen van genetische ziekten zoals metachromatische leukodystrofie door "correct" en niet-gemuteerd genetisch materiaal in de cellen van de patiënt te plaatsen.

In dit opzicht is in Italië, vanaf 2010, aan het San Raffaele-Telethon Instituut in Milaan een interessante aanpak op basis van gentherapie gestart die bemoedigende resultaten heeft opgeleverd. Het hier ontwikkelde therapeutische protocol voorziet in de verzameling van stamcellen uit het beenmerg van de patiënt, de correctie van genetisch materiaal in het laboratorium door de vector met het niet-gemuteerde gen (gedefinieerd als een ' therapeutisch gen ') en de herintroductie van cellen in de patiënt. De betreffende studie betrof verschillende patiënten, zowel in de pre-symptomatische fase als in de beginfase van de ziekte (manifestatie van de eerste symptomen). Behandeling van patiënten in de pre-symptomatische fase was mogelijk omdat de ziekte vroeg was gediagnosticeerd omdat deze bij de oudere broers en zussen van dezelfde patiënten aanwezig was.

De verkregen resultaten waren zeer bemoedigend met betrekking tot acht van de patiënten in de pre-symptomatische fase die aanzienlijk hebben geprofiteerd van de behandeling met gentherapie (preventie van het begin van de ziekte of arrestatie van de progressie ervan). Met betrekking tot patiënten die al de eerste symptomen van metachromatische leukodystrofie hadden, waren de verkregen resultaten meer variabel en daarom is meer gedetailleerd onderzoek nodig om te bepalen of gentherapie effectief kan zijn, zelfs na het begin van de ziekte.

Momenteel lijkt gentherapie echter de enige therapeutische benadering te zijn die concrete hoop biedt aan patiënten met metachromatische leukodystrofie.