algemeenheid
Tubereuze sclerose is een genetische ziekte die verschillende organen en weefsels van het menselijk lichaam aantast. Om deze reden vertoont het een breed spectrum van symptomen, sommige typisch voor de vroege jeugd, andere volwassen. Tubereuze sclerose kan worden overgedragen van ouders op kinderen, maar het kan ook ontstaan door een spontane DNA-mutatie.
Wat is tubereuze sclerose
Tubereuze sclerose is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door de vorming van hamartomen in verschillende organen of weefsels.
Het hamartoma identificeert een weefselgebied waarin de cellen behoorlijk intensief zijn vermenigvuldigd en een duidelijke massa vormen, vergelijkbaar met een knobbel of een knol . Hamartomen herinneren zich tumoren, maar moeten niet met hen worden verward: in feite zijn de cellen van het hamartoma identiek aan die van het weefsel waarin ze zich vermenigvuldigen; die van een tumor, aan de andere kant, hebben verschillende kenmerken. Er moet echter worden onthouden hoe deze cellen kunnen evolueren en goedaardige neoplasmata, vleesbomen en angiofibromen kunnen veroorzaken .
Hersenen, huid, nieren, ogen, hart en longen zijn de meest getroffen districten, maar het zijn niet de enige sites. Vanwege de veelheid van betrokken organen en weefsels, wordt tubereuze sclerose ook wel een genetische aandoening met meerdere systemen genoemd .
Later zul je begrijpen waarom hamartomen alleen in bepaalde gebieden voorkomen.
epidemiologie
De incidentie en het aantal gevallen in de wereld zijn onzeker. De onzekerheid is te wijten aan het feit dat veel patiënten geen symptomen vertonen en een normaal leven leiden.
Er wordt echter geschat dat de incidentie van tubereuze sclerose één op de 5.000-10.000 pasgeborenen is. Er zijn wereldwijd ongeveer twee miljoen gevallen.
oorzaak
Tubereuze sclerose is een genetische ziekte; dit betekent dat een gen, aanwezig in het DNA van het getroffen subject, is veranderd.
Er zijn twee genen die tubereuze sclerose veroorzaken wanneer ze worden beïnvloed door hun mutaties:
- TSC1 .
- TSC2 .
Tot nu toe waargenomen gevallen van tubereuze sclerose zijn slechts één van deze genen gemuteerd. Daarom is de enkele mutatie van TSC1 of TSC2 voldoende om tubereuze sclerose te bepalen.
Studies uitgevoerd in Europa en de Verenigde Staten melden dat de mutatie in TSC2 (80% van de gevallen) veel vaker voorkomt dan in TSC1 (de resterende 20%).
TSC1 en TSC2
Het TSC1-gen bevindt zich op chromosoom 9 en produceert een eiwit dat amartina wordt genoemd .
Het TSC2-gen bevindt zich op chromosoom 19 en produceert een eiwit dat tuberine wordt genoemd .
De geproduceerde eiwitten, amartina en tuberina, verenigen zich en werken samen. Dit verklaart waarom de mutatie van het ene of het andere dezelfde pathologie bepaalt.
FUNCTIE VAN TSC1 EN TSC2
Ze worden beschouwd als tumor-suppressorgenen en hebben een fundamentele rol in de processen van:
- Groei en differentiatie van cellen, tijdens de embryogenese.
- Eiwitsynthese.
- Autofagie.
Wanneer TSC1 en TSC2 worden gemuteerd, zijn de geproduceerde eiwitten defect en vinden deze fysiologische processen niet langer regelmatig plaats.
Genen betrokken | ||
TSC1 | TSC2 | |
stoel | Chromosoom 9 | Chromosoom 16 |
Eiwit geproduceerd | Amartina | tuberine |
functie | Celgroei en differentiatie, tijdens embryogenese Eiwitsynthese autofagie | Celgroei en differentiatie, tijdens embryogenese Eiwitsynthese autofagie |
Percentage gevallen | 20% | 80% |
VERZEKERING VAN DE AMARTOMI
Hamartomen kunnen ontstaan wanneer een mutatie optreedt in een gen dat de celgroei en differentiatie regelt, zoals TSC1 of TSC2. Dientengevolge groeien de cellen in aantal en genereren ze voor de hand liggende massa's; aldus worden plaques gevormd met een vorm die overeenkomt met een knobbel of een knol . In de histologie wordt dit proces gedefinieerd als hyperplasie .
GENETICS
Twee panden:
- Elk menselijk DNA-gen is in twee exemplaren aanwezig. Deze kopieën worden allelen genoemd .
- Mensen hebben 23 paren chromosomen. Hiervan bepaalt slechts één paar geslacht (geslachtschromosomen); alle anderen worden autosomale chromosomen genoemd .
Tubereuze sclerose is een autosomaal dominante genetische aandoening . Om deze reden is het voldoende dat een allel wordt gewijzigd, zodat het hele gen niet goed werkt. In feite heeft het gemuteerde allel meer kracht dan het gezonde ( dominantie ).
In feite verslechteren tuberoesclerose-aandoeningen wanneer beide allelen van TSC1 of TSC2 zijn gemuteerd. Met andere woorden, slechts één allel, hoewel dominant aan de andere kant, veroorzaakt geen duidelijke symptomen. In deze gevallen spreken we van onvolledige dominantie- allelen.
OVERERVING? OF SPONTANE MUTATIE?
De mutatie van TSC1 of TSC2 kan optreden als gevolg van:
- Inherited transmission (dwz van een van de twee ouders) van een gemuteerd allel.
- Spontane mutatie van een allel in de embryonale fase (of embryogenese).
Een derde van de gevallen van tubereuze sclerose is te wijten aan erfelijke overdracht. In deze gevallen is het voldoende dat een ouder een mutatie heeft van de TSC1- of TSC2-genen zodat het nageslacht wordt beïnvloed door de ziekte (we hebben inderdaad gezien dat tubereuze sclerose een autosomaal dominante erfelijke ziekte is).
De resterende 2/3 van de gevallen is te wijten aan een spontane mutatie tijdens de embryonale fase.
Oorsprong van de mutatie | Aantal gevallen | Gemuteerd gen |
Erfelijke overdracht | 1/3 | TSC1 in 50% TSC2 in de resterende 50% |
Spontane mutatie | 2/3 | TSC2 in 70% TSC1 in 30% |
WAAROM ZIJN ZE ALLEEN BEÏNVLOED DOOR ORGANEN?
Uitgangspunt: tijdens de vroege stadia van zijn ontwikkeling, presenteert het embryo drie lagen cellen:
- Ectoderma, het meest extern.
- Mesoderma, de centrale.
- Endoderm, de binnenste.
Specifieke organen en weefsels zijn afkomstig van elke laag.
Cellaag van het embryo | Belangrijkste organen of weefsels zijn afgeleid |
ectoderma | Zenuwstelsel opperhuid Epithelium van de mond Epithelium van de dikke darm Hoornvlies en kristallijn Tandglazuur Dermale botten |
mesoderm | hart Rene Darmwand Spierstelsel van de ledematen Sereuze membranen van longen (pleura) en hart (pericardium). |
endoderm | lever alvleesklier Spijsverteringsstelsel |
We zijn nu in het bezit van alle elementen om te begrijpen waarom hamartomen alleen in bepaalde delen van het lichaam opkomen.
TSC1- of TSC2-mutaties komen voor in de embryonale fase van ectoderm- en mesoderm- cellen. Daarom zullen de weefsels, die uit deze cellulaire lagen zullen worden geboren, hamartomen presenteren.
symptomen
Om meer te weten te komen: Tuberous Sclerosis - Causes and Symptoms
Er zijn talloze organen en weefsels die zijn aangetast door tubereuze sclerose. De zwaarst getroffen districten zijn:
- Hersenen, huid, nieren, hart, ogen
Maar we mogen andere, zeldzamere aandoeningen niet vergeten:
- Longen, darmen, lever, tanden, endocrien systeem, botten
Sommige symptomen verschijnen op jonge leeftijd, anderen op volwassen leeftijd.
ONVOLLEDIGE DOMINANTIE
Er is hierboven al vermeld dat de dominantie van het gemuteerde allel van de TSC1- of TSC2-genen onvolledig is. Dit betekent dat het gezonde allel nog steeds in staat is om een "gezond" eiwit (amartina of tuberina) te produceren, hoewel in kleinere hoeveelheden. De aanwezigheid van het "gezonde" eiwit compenseert de schade veroorzaakt door het gemuteerde eiwit. Onder deze omstandigheden veroorzaken hamartomen nog geen dramatische manifestaties.
Op het moment dat het andere allel verandert (het is een zeldzame maar mogelijke gebeurtenis), groeien hamartomas op een ongecontroleerde manier.
HUID MANIFESTATIES
Ongeveer 90% van de patiënten heeft huidveranderingen. De evenementen zijn talrijk en gevarieerd. De typische zijn depigmentvlekken, Pringle talgadenomen en Koenen's spijkertumoren.
De pigmentvlekken zijn hypomelanotische vlekken, dwz met een lager melaninegehalte
Pringle talgadenomen zijn goedaardige tumoren, ook gezichts angiofibromen genoemd . Hamartomas verschijnen als kleine, bolvormig gevormde massa's van felle rode kleur. De nageltumoren van Koenen zijn vleesbomen en komen voort uit hamartomen van enkele millimeters.
Foto over cutane manifestaties van tubereuze sclerose
De tabel toont de talrijke cutane manifestaties als gevolg van tubereuze sclerose:
Huidmanifestatie | stoel | frequentie | Leeftijd van uiterlijk |
Hypomelanotische vlekken | romp Arts | 80-90% | 0-15 jaar |
Pringle sebaceous adenomas (of gezichts angiofibromen) | Cheeks Naso kin | 80-90% | 3-5 jaar; puberteit |
Nagelvezels (van Koenen) | Voeten en handen nagels | 40-50% | > 15 jaar |
Vezelachtige plaque | voorzijde cuio hair | 25% | geboorte |
Gekartelde plaat | romp Dorso-lumbale regio | 20-40% | 2-3 jaar |
Cutane fibroids | hals schouders | gemeenschappelijk | > 5 jaar; puberteit |
Emaillaesies | gebit | gemeenschappelijk | > 6 jaar |
Slijmachtige vleesbomen | mond | gemeenschappelijk | Eerste levensjaren |
Orale pseudofibromen | Anterior gingiva lippen gehemelte | gemeenschappelijk | Eerste levensjaren |
NEUROLOGISCHE SYMPTOMEN
De plaatsen van de hersenen getroffen door tubereuze sclerose zijn:
- De hersenschors
- De witte substantie
- De ventrikels
- De basale ganglia
De twee figuren helpen de lezer de betreffende gebieden te begrijpen.
Afhankelijk van de locatie en vorm van de hamartomen, kunnen verschillende stoornissen optreden, zoals:
- epilepsie
- Subependymale knobbeltjes
- Hersentumoren van het type astrocytoom
- Mentale, gedrags- en leerachterstanden.
epilepsie | |
Hamartoma vorm | knol |
Hersengebied aangetast | schors |
frequentie | 80-90% |
tekenen | Aanvalscrisis:
|
Leeftijd van uiterlijk | Vroege kinderjaren (spasmen), 75% Volwassen leeftijd (gedeeltelijk), 25% |
Subependymale knobbeltjes (NB: ependyma is het epitheel van de ventrikels) | |
Hamartoma vorm | knobbeltje |
afmeting | <1 cm |
Hersengebied aangetast | ventrikels |
frequentie | 80-90% |
Leeftijd van uiterlijk | kinderjaren |
complicaties | Obstructieve hydrocephalus Evolutie in subpendymal astrocytoom Hersenen cysten |
Subependymale astrocytomen in gigantische cellen (SEGA) | |
Hamartoma vorm | knobbeltje |
afmeting | > 1 cm |
Hersengebied aangetast | Ventricoli (Forami di Monro) |
frequentie | 6% |
Leeftijd van uiterlijk | Tussen 4 en 10 jaar |
tekenen | hoofdpijn braken krampen Visuele veldveranderingen Plotselinge stemmingswisselingen |
complicaties | waterhoofd Hersenen cysten |
Mentale tekortkoming: | frequentie | Type evenement | Leeftijd van uiterlijk | tekenen |
Leerstoornissen | 50% | Mentale handicap | Vroege kinderjaren (0-5 jaar) | Vereist toezicht (85%) Afwezigheid van taal (65%) Niet zelfvoorzienend (60%) |
Gedragsstoornissen | 30% | autisme Aandachtstekort hyperactiviteit agressiviteit Zelfverminking Slaapstoornissen | kinderjaren | Associatie met epilepsie Moeilijk familie- en schoolmanagement |
NIER LESIONS
Ze komen heel vaak voor. Sterker nog, ze verschijnen in 60-80% van de gevallen. Bestaan uit:
- Hamartomas vergelijkbaar met goedaardige tumoren.
- Misvormingen van de nierstructuur.
Tumor hamartoma | |
type | Angiomyolipoma (60-70%) angiolipoma Miolipomi |
Korte beschrijving | Het zijn goedaardige tumoren, die in meerdere vormen voorkomen |
symptomatologie | In de kindertijd: asymptomatisch Op volwassen leeftijd: mogelijke ruptuur van het hamartoma, gevolgd door bloeding, hematurie en buikpijn. |
complicatie | Nierfalen |
Misvorming van nierstructuren | |
type | Hoefijzer nier Polycystische nier Gebrek aan een nier (renale agenesis) Dubbele ureter |
Korte beschrijving | Niercysten kunnen ontstaan omdat het TSC2-gen en het PKD1-gen, dat de polycystische nier bepaalt, naast elkaar op chromosoom 16 staan. De TSC2-mutatie kan ook PKD1 beïnvloeden. |
complicatie | Nierfalen |
CARDIOVASCULAIRE LESIONS
Ook in dit geval zijn ze te wijten aan hamartomen die lijken op goedaardige tumoren, rhabdomyomen genoemd.
rabdomyoom | |
stoel | Muren en holtes van het hart |
Korte beschrijving | Bestaat uit multi-nucleated cellen van enkele centimeters. Regent spontaan |
Leeftijd van uiterlijk | Vanaf de geboorte |
symptomatologie | Tijdens de kindertijd: Asymptomatisch. Als de afmetingen aanzienlijk zijn:ritmestoornissen Hartstromingsstoornissen |
complicatie | Hartfalen |
PULMONALE VERWONDINGEN
Ze zijn voornamelijk te wijten aan pulmonale lymfangioleiomyomatosis ( LAM ) en, in mindere mate, aan micronodulaire multifocale hyperplasie . Het zijn typische manifestaties van volwassenheid.
Lymfangioleiomyomatosis (LAM) | |
Belangrijkste kenmerken | Zeldzame ziekte Het beïnvloedt vooral volwassen vrouwen Pulmonaire cysten verschijnen De meeste gevallen zijn asymptomatisch De symptomen zijn astma-achtige dyspnoe, hoest, spontane pneumothorax, respiratoire insufficiëntie |
Micronodulaire multifocale hyperplasie | |
Belangrijkste kenmerken | Zeldzame ziekte Het treft vooral volwassenen, mannen en vrouwen Knobbeltjes verschijnen, zichtbaar met een röntgenfoto van de borst Bijna altijd asymptomatisch |
ANDERE LETSEL
Lesion-site | Type hamartoma / tumor | frequentie | gebeurtenis |
oog | Retinale hamartoma Retinaal astrocytoom | 10-50% | Visuele beperking, als de hamartoma of tumor de macula beïnvloedt |
darm | Intestinale poliepen Intestinale cysten | > 50% | asymptomatische |
lever | angiomyolipoma angiomen | <30% | asymptomatische |
Bones | Pseudo-cysten in handen en voeten | Rara | asymptomatische |
Endocriene systeem | adenomen angiomyolipomas | Rara | asymptomatische |
diagnose
De diagnose bestaat uit:
- geschiedenis
- Klinische analyse van de bovengenoemde tekens
- Instrumentele onderzoeken
GESCHIEDENIS
De arts doet een onderzoek naar de familiegeschiedenis van de patiënt om te zien of tubereuze sclerose is geërfd of door een spontane mutatie.
KLINISCHE ANALYSE VAN TEKENS
In 1998 heeft een groep internationale artsen een diagnostisch criterium vastgesteld op basis van de bovengenoemde klinische manifestaties. Ze zijn verdeeld in:
- Belangrijke tekens (of criteria)
- Kleine tekens (of criteria)
De diagnose is | |
Certa | Als de patiënt laat zien
|
waarschijnlijk | Als de patiënt 1 groot en 1 klein teken vertoont |
Mogelijk (vermoedelijk) | Als de patiënt laat zien
|
De indeling van de tekens is als volgt:
MEER TEKENS | MINDER TEKENS |
Angiofibromen in het gezicht | Meervoudig willekeurig letsel aan tandglazuur |
Nagel of periungual fibroids | Hamartomateuze rectale poliepen (dwz als gevolg van hamartomen) |
Hypomelanotische vlekken (minimaal 3) | Botcysten |
Getextureerde vlek | Radiale migratielijnen van de witte substantie |
Corticale knollen | Gingival fibromen |
Subependymale knobbeltjes | Niet-renale hamartomen (of extra-renale) |
Enkele of meerdere cardiale rhabdomyomen | Niet-retinale achromische patches |
Pulmonale lymphangioleiomyomatosis | Confetto hypomelanotische huidletsels |
Subependymaal gigantisch cel-astrocytoom (SEGA) | Meerdere renale cysten |
Nier-angiomyolipoma | Familiegeschiedenis |
Meerdere retinale hamartomen |
INSTRUMENTALE EXAMENS
Onderzoeks- / diagnosetool | Waarom wordt het uitgevoerd? | Is het invasief? |
Ophthalmoscopie | Om retinale laesies te bekijken | geen |
De ultraviolette lamp van Wood | Om te zoeken naar hypomelanotische huidvlekken | geen |
Brain CT-scan Kernmagnetische resonantie | Zoeken:
| Ja (ioniserende straling) geen |
elektro-encefalogram | Wanneer patiënten aanvallen vertonen | geen |
Nier echografie | Angiomyolipomas van de nieren bekijken | geen |
elektrocardiogram | Voor het detecteren van hartritmestoornissen | geen |
echocardiografie | Om cardiale rhabdomyomen te detecteren | geen |
spirometrie X-thorax | Zoeken naar aanwezigheid:
| geen Ja (ioniserende straling) |
GENETISCHE TEST
Dit is een lange enquête, die een paar maanden duurt. Het is daarom niet nuttig voor een vroege diagnose. Het dient eerder om de diagnose te bevestigen op basis van klinische symptomen.
therapie
Er is geen specifieke en effectieve remedie, omdat tubereuze sclerose er één is:
- Genetische ziekte.
- Multisystem-ziekte.
Sommige symptomen kunnen echter worden beperkt om complicaties te voorkomen en de kwaliteit van leven van patiënten te verbeteren.
FARMACOLOGISCHE BEHANDELING
De klinische manifestaties die kunnen worden behandeld met toediening van geneesmiddelen zijn:
- Infantiele epilepsie
- Pulmonale lymphangioleiomyomatosis (LAM)
- Nieraandoeningen
Infantiele epilepsie . De kleine patiënt ontvangt anticonvulsieve geneesmiddelen:
- ACTH (adrenocorticotroop hormoon)
- vigabatrine
Pulmonale lymphangioleiomyomatosis . Bronchodilatoren, beta-2-agonisten zoals salbutamol zijn nuttig. De werkzaamheid van hormoontherapie op basis van progesteron of busereline is onzeker
Nieraandoeningen . Antihypertensiva zoals ACE-remmers en diuretica worden gebruikt.
FYSISCH-CHIRURGISCHE BEHANDELINGEN
Ze bestaan uit interventies gericht op het verwijderen van:
- Angiofibromen in het gezicht
- Nagelvezels
- Huidplaten
- De gekartelde plekken
- Subependymale astrocytomen in gigantische cellen (SEGA)
- Nier-angiomyolipomen
- Longletsels
- De knollen van de hersenschors, die epilepsie veroorzaken
De volgende tabel vat de belangrijkste therapeutische behandelingen en hun kenmerken samen.
symptoom | behandeling | MICROdentistry |
Angiofibromen in het gezicht | laser Therapy | Minimaal invasief |
Nagelvezels | diatermie cryotherapie Chirurgische verwijdering | geen Minimaal invasief ja |
Gestructureerde vlekken | laser Therapy Chirurgische verwijdering | Minimaal invasief ja |
Huidplaten | cryotherapie | Minimaal invasief |
Subependymale astrocytomen in gigantische cellen (SEGA) | Chirurgische verwijdering | ja |
Nier-angiomyolipomen | Arteriële embolisatie | ja |
Pulmonale lymphangioleiomyomatosis (ernstig) | Longtransplantatie | ja |
Cerebrale cortex knollen | Chirurgische verwijdering | ja |
Follow-up en prognose
Uitgangspunt: de medische follow-up term verwijst naar de patiënt die, aan kanker lijdt, een chirurgische ingreep heeft ondergaan.
Periodieke controles worden aanbevolen voor de follow-up . Oftalmoscopie, dwz het onderzoek van de oogfundus, kan ook eenmaal per jaar worden uitgevoerd. Omgekeerd vereisen neurologische, hart- en nieraandoeningen frequenter toezicht.
PROGNOSE
De evolutie van tubereuze sclerose is variabel en hangt van elk geval af.
Sommige patiënten vertonen milde, bijna onmerkbare symptomen. Voor deze wordt de kwaliteit van leven niet beïnvloed door de ziekte en de prognose is uitstekend.
Omgekeerd vertonen andere patiënten een veel dramatischere en duidelijkere symptomatologie. De dood komt voornamelijk door neurologische laesies, daarom wordt de prognose erg ongunstig.
GENETISCH CONSULT
Als een van de ouders tubereuze sclerose heeft, is de kans dat een kind dezelfde aandoening overneemt 50%.
Als aan de andere kant een kind van gezonde ouders wordt getroffen, is de kans dat een tweede kind ziek wordt erg klein. In deze gevallen maakt een genetische test duidelijk of de ouders drager zijn van tubereuze sclerose, of dat er in plaats daarvan een spontane mutatie is opgetreden.