genetische ziekten

Tubereuze sclerose

algemeenheid

Tubereuze sclerose is een genetische ziekte die verschillende organen en weefsels van het menselijk lichaam aantast. Om deze reden vertoont het een breed spectrum van symptomen, sommige typisch voor de vroege jeugd, andere volwassen. Tubereuze sclerose kan worden overgedragen van ouders op kinderen, maar het kan ook ontstaan ​​door een spontane DNA-mutatie.

Helaas is er geen specifieke remedie. Bepaalde tekorten kunnen echter worden verlicht door gerichte therapieën.

Wat is tubereuze sclerose

Tubereuze sclerose is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door de vorming van hamartomen in verschillende organen of weefsels.

Het hamartoma identificeert een weefselgebied waarin de cellen behoorlijk intensief zijn vermenigvuldigd en een duidelijke massa vormen, vergelijkbaar met een knobbel of een knol . Hamartomen herinneren zich tumoren, maar moeten niet met hen worden verward: in feite zijn de cellen van het hamartoma identiek aan die van het weefsel waarin ze zich vermenigvuldigen; die van een tumor, aan de andere kant, hebben verschillende kenmerken. Er moet echter worden onthouden hoe deze cellen kunnen evolueren en goedaardige neoplasmata, vleesbomen en angiofibromen kunnen veroorzaken .

Hersenen, huid, nieren, ogen, hart en longen zijn de meest getroffen districten, maar het zijn niet de enige sites. Vanwege de veelheid van betrokken organen en weefsels, wordt tubereuze sclerose ook wel een genetische aandoening met meerdere systemen genoemd .

Later zul je begrijpen waarom hamartomen alleen in bepaalde gebieden voorkomen.

epidemiologie

De incidentie en het aantal gevallen in de wereld zijn onzeker. De onzekerheid is te wijten aan het feit dat veel patiënten geen symptomen vertonen en een normaal leven leiden.

Er wordt echter geschat dat de incidentie van tubereuze sclerose één op de 5.000-10.000 pasgeborenen is. Er zijn wereldwijd ongeveer twee miljoen gevallen.

oorzaak

Tubereuze sclerose is een genetische ziekte; dit betekent dat een gen, aanwezig in het DNA van het getroffen subject, is veranderd.

Er zijn twee genen die tubereuze sclerose veroorzaken wanneer ze worden beïnvloed door hun mutaties:

  • TSC1 .
  • TSC2 .

Tot nu toe waargenomen gevallen van tubereuze sclerose zijn slechts één van deze genen gemuteerd. Daarom is de enkele mutatie van TSC1 of TSC2 voldoende om tubereuze sclerose te bepalen.

Studies uitgevoerd in Europa en de Verenigde Staten melden dat de mutatie in TSC2 (80% van de gevallen) veel vaker voorkomt dan in TSC1 (de resterende 20%).

TSC1 en TSC2

Het TSC1-gen bevindt zich op chromosoom 9 en produceert een eiwit dat amartina wordt genoemd .

Het TSC2-gen bevindt zich op chromosoom 19 en produceert een eiwit dat tuberine wordt genoemd .

De geproduceerde eiwitten, amartina en tuberina, verenigen zich en werken samen. Dit verklaart waarom de mutatie van het ene of het andere dezelfde pathologie bepaalt.

FUNCTIE VAN TSC1 EN TSC2

Ze worden beschouwd als tumor-suppressorgenen en hebben een fundamentele rol in de processen van:

  • Groei en differentiatie van cellen, tijdens de embryogenese.
  • Eiwitsynthese.
  • Autofagie.

Wanneer TSC1 en TSC2 worden gemuteerd, zijn de geproduceerde eiwitten defect en vinden deze fysiologische processen niet langer regelmatig plaats.

Genen betrokken
TSC1TSC2
stoelChromosoom 9Chromosoom 16
Eiwit geproduceerdAmartinatuberine
functie

Celgroei en differentiatie, tijdens embryogenese

Eiwitsynthese

autofagie

Celgroei en differentiatie, tijdens embryogenese

Eiwitsynthese

autofagie

Percentage gevallen20%80%

VERZEKERING VAN DE AMARTOMI

Hamartomen kunnen ontstaan ​​wanneer een mutatie optreedt in een gen dat de celgroei en differentiatie regelt, zoals TSC1 of TSC2. Dientengevolge groeien de cellen in aantal en genereren ze voor de hand liggende massa's; aldus worden plaques gevormd met een vorm die overeenkomt met een knobbel of een knol . In de histologie wordt dit proces gedefinieerd als hyperplasie .

GENETICS

Twee panden:

  • Elk menselijk DNA-gen is in twee exemplaren aanwezig. Deze kopieën worden allelen genoemd .
  • Mensen hebben 23 paren chromosomen. Hiervan bepaalt slechts één paar geslacht (geslachtschromosomen); alle anderen worden autosomale chromosomen genoemd .

Tubereuze sclerose is een autosomaal dominante genetische aandoening . Om deze reden is het voldoende dat een allel wordt gewijzigd, zodat het hele gen niet goed werkt. In feite heeft het gemuteerde allel meer kracht dan het gezonde ( dominantie ).

In feite verslechteren tuberoesclerose-aandoeningen wanneer beide allelen van TSC1 of TSC2 zijn gemuteerd. Met andere woorden, slechts één allel, hoewel dominant aan de andere kant, veroorzaakt geen duidelijke symptomen. In deze gevallen spreken we van onvolledige dominantie- allelen.

OVERERVING? OF SPONTANE MUTATIE?

De mutatie van TSC1 of TSC2 kan optreden als gevolg van:

  • Inherited transmission (dwz van een van de twee ouders) van een gemuteerd allel.
  • Spontane mutatie van een allel in de embryonale fase (of embryogenese).

Een derde van de gevallen van tubereuze sclerose is te wijten aan erfelijke overdracht. In deze gevallen is het voldoende dat een ouder een mutatie heeft van de TSC1- of TSC2-genen zodat het nageslacht wordt beïnvloed door de ziekte (we hebben inderdaad gezien dat tubereuze sclerose een autosomaal dominante erfelijke ziekte is).

De resterende 2/3 van de gevallen is te wijten aan een spontane mutatie tijdens de embryonale fase.

Oorsprong van de mutatieAantal gevallenGemuteerd gen
Erfelijke overdracht1/3

TSC1 in 50%

TSC2 in de resterende 50%

Spontane mutatie2/3

TSC2 in 70%

TSC1 in 30%

WAAROM ZIJN ZE ALLEEN BEÏNVLOED DOOR ORGANEN?

Uitgangspunt: tijdens de vroege stadia van zijn ontwikkeling, presenteert het embryo drie lagen cellen:

  • Ectoderma, het meest extern.
  • Mesoderma, de centrale.
  • Endoderm, de binnenste.

Specifieke organen en weefsels zijn afkomstig van elke laag.

Cellaag van het embryoBelangrijkste organen of weefsels zijn afgeleid
ectoderma

Zenuwstelsel

opperhuid

Epithelium van de mond

Epithelium van de dikke darm

Hoornvlies en kristallijn

Tandglazuur

Dermale botten

mesoderm

hart

Rene

Darmwand

Spierstelsel van de ledematen

Sereuze membranen van longen (pleura) en hart (pericardium).

endoderm

lever

alvleesklier

Spijsverteringsstelsel

We zijn nu in het bezit van alle elementen om te begrijpen waarom hamartomen alleen in bepaalde delen van het lichaam opkomen.

TSC1- of TSC2-mutaties komen voor in de embryonale fase van ectoderm- en mesoderm- cellen. Daarom zullen de weefsels, die uit deze cellulaire lagen zullen worden geboren, hamartomen presenteren.

symptomen

Om meer te weten te komen: Tuberous Sclerosis - Causes and Symptoms

Er zijn talloze organen en weefsels die zijn aangetast door tubereuze sclerose. De zwaarst getroffen districten zijn:

  • Hersenen, huid, nieren, hart, ogen

Maar we mogen andere, zeldzamere aandoeningen niet vergeten:

  • Longen, darmen, lever, tanden, endocrien systeem, botten

Sommige symptomen verschijnen op jonge leeftijd, anderen op volwassen leeftijd.

ONVOLLEDIGE DOMINANTIE

Er is hierboven al vermeld dat de dominantie van het gemuteerde allel van de TSC1- of TSC2-genen onvolledig is. Dit betekent dat het gezonde allel nog steeds in staat is om een ​​"gezond" eiwit (amartina of tuberina) te produceren, hoewel in kleinere hoeveelheden. De aanwezigheid van het "gezonde" eiwit compenseert de schade veroorzaakt door het gemuteerde eiwit. Onder deze omstandigheden veroorzaken hamartomen nog geen dramatische manifestaties.

Op het moment dat het andere allel verandert (het is een zeldzame maar mogelijke gebeurtenis), groeien hamartomas op een ongecontroleerde manier.

HUID MANIFESTATIES

Ongeveer 90% van de patiënten heeft huidveranderingen. De evenementen zijn talrijk en gevarieerd. De typische zijn depigmentvlekken, Pringle talgadenomen en Koenen's spijkertumoren.

De pigmentvlekken zijn hypomelanotische vlekken, dwz met een lager melaninegehalte

Pringle talgadenomen zijn goedaardige tumoren, ook gezichts angiofibromen genoemd . Hamartomas verschijnen als kleine, bolvormig gevormde massa's van felle rode kleur. De nageltumoren van Koenen zijn vleesbomen en komen voort uit hamartomen van enkele millimeters.

Foto over cutane manifestaties van tubereuze sclerose

De tabel toont de talrijke cutane manifestaties als gevolg van tubereuze sclerose:

HuidmanifestatiestoelfrequentieLeeftijd van uiterlijk
Hypomelanotische vlekken

romp

Arts

80-90%0-15 jaar
Pringle sebaceous adenomas (of gezichts angiofibromen)

Cheeks

Naso

kin

80-90%3-5 jaar; puberteit
Nagelvezels (van Koenen)

Voeten en handen nagels

40-50%> 15 jaar
Vezelachtige plaque

voorzijde

cuio hair

25%geboorte
Gekartelde plaat

romp

Dorso-lumbale regio

20-40%2-3 jaar
Cutane fibroids

hals

schouders

gemeenschappelijk> 5 jaar; puberteit
Emaillaesies

gebit

gemeenschappelijk> 6 jaar
Slijmachtige vleesbomen

mond

gemeenschappelijkEerste levensjaren
Orale pseudofibromen

Anterior gingiva

lippen

gehemelte

gemeenschappelijkEerste levensjaren

NEUROLOGISCHE SYMPTOMEN

De plaatsen van de hersenen getroffen door tubereuze sclerose zijn:

  • De hersenschors
  • De witte substantie
  • De ventrikels
  • De basale ganglia

De twee figuren helpen de lezer de betreffende gebieden te begrijpen.

Afhankelijk van de locatie en vorm van de hamartomen, kunnen verschillende stoornissen optreden, zoals:

  • epilepsie
  • Subependymale knobbeltjes
  • Hersentumoren van het type astrocytoom
  • Mentale, gedrags- en leerachterstanden.
epilepsie
Hamartoma vorm

knol

Hersengebied aangetast

schors

frequentie

80-90%

tekenenAanvalscrisis:
  • spasmen
  • gedeeltelijk
  • koortsig
Leeftijd van uiterlijk

Vroege kinderjaren (spasmen), 75%

Volwassen leeftijd (gedeeltelijk), 25%

Subependymale knobbeltjes (NB: ependyma is het epitheel van de ventrikels)
Hamartoma vorm

knobbeltje

afmeting

<1 cm

Hersengebied aangetast

ventrikels

frequentie

80-90%

Leeftijd van uiterlijk

kinderjaren

complicaties

Obstructieve hydrocephalus

Evolutie in subpendymal astrocytoom

Hersenen cysten

Subependymale astrocytomen in gigantische cellen (SEGA)
Hamartoma vorm

knobbeltje

afmeting

> 1 cm

Hersengebied aangetast

Ventricoli (Forami di Monro)

frequentie

6%

Leeftijd van uiterlijk

Tussen 4 en 10 jaar

tekenen

hoofdpijn

braken

krampen

Visuele veldveranderingen

Plotselinge stemmingswisselingen

complicaties

waterhoofd

Hersenen cysten

Mentale tekortkoming:frequentieType evenementLeeftijd van uiterlijktekenen
Leerstoornissen50%

Mentale handicap

Vroege kinderjaren

(0-5 jaar)

Vereist toezicht (85%)

Afwezigheid van taal (65%)

Niet zelfvoorzienend (60%)

Gedragsstoornissen30%

autisme

Aandachtstekort

hyperactiviteit

agressiviteit

Zelfverminking

Slaapstoornissen

kinderjaren

Associatie met epilepsie

Moeilijk familie- en schoolmanagement

NIER LESIONS

Ze komen heel vaak voor. Sterker nog, ze verschijnen in 60-80% van de gevallen. Bestaan ​​uit:

  • Hamartomas vergelijkbaar met goedaardige tumoren.
  • Misvormingen van de nierstructuur.
Tumor hamartoma
type

Angiomyolipoma (60-70%)

angiolipoma

Miolipomi

Korte beschrijving

Het zijn goedaardige tumoren, die in meerdere vormen voorkomen

symptomatologie

In de kindertijd: asymptomatisch

Op volwassen leeftijd: mogelijke ruptuur van het hamartoma, gevolgd door bloeding, hematurie en buikpijn.

complicatie

Nierfalen

Misvorming van nierstructuren
type

Hoefijzer nier

Polycystische nier

Gebrek aan een nier (renale agenesis)

Dubbele ureter

Korte beschrijvingNiercysten kunnen ontstaan ​​omdat het TSC2-gen en het PKD1-gen, dat de polycystische nier bepaalt, naast elkaar op chromosoom 16 staan. De TSC2-mutatie kan ook PKD1 beïnvloeden.
complicatieNierfalen

CARDIOVASCULAIRE LESIONS

Ook in dit geval zijn ze te wijten aan hamartomen die lijken op goedaardige tumoren, rhabdomyomen genoemd.

rabdomyoom
stoelMuren en holtes van het hart
Korte beschrijvingBestaat uit multi-nucleated cellen van enkele centimeters. Regent spontaan
Leeftijd van uiterlijkVanaf de geboorte
symptomatologieTijdens de kindertijd:

Asymptomatisch.

Als de afmetingen aanzienlijk zijn:

ritmestoornissen

Hartstromingsstoornissen

complicatieHartfalen

PULMONALE VERWONDINGEN

Ze zijn voornamelijk te wijten aan pulmonale lymfangioleiomyomatosis ( LAM ) en, in mindere mate, aan micronodulaire multifocale hyperplasie . Het zijn typische manifestaties van volwassenheid.

Lymfangioleiomyomatosis (LAM)
Belangrijkste kenmerken

Zeldzame ziekte

Het beïnvloedt vooral volwassen vrouwen

Pulmonaire cysten verschijnen

De meeste gevallen zijn asymptomatisch

De symptomen zijn astma-achtige dyspnoe, hoest, spontane pneumothorax, respiratoire insufficiëntie

Micronodulaire multifocale hyperplasie
Belangrijkste kenmerken

Zeldzame ziekte

Het treft vooral volwassenen, mannen en vrouwen

Knobbeltjes verschijnen, zichtbaar met een röntgenfoto van de borst

Bijna altijd asymptomatisch

ANDERE LETSEL

Lesion-siteType hamartoma / tumorfrequentiegebeurtenis
oog

Retinale hamartoma

Retinaal astrocytoom

10-50%Visuele beperking, als de hamartoma of tumor de macula beïnvloedt
darm

Intestinale poliepen

Intestinale cysten

> 50%asymptomatische
lever

angiomyolipoma

angiomen

<30%asymptomatische
Bones

Pseudo-cysten in handen en voeten

Raraasymptomatische
Endocriene systeem

adenomen

angiomyolipomas

Raraasymptomatische

diagnose

De diagnose bestaat uit:

  • geschiedenis
  • Klinische analyse van de bovengenoemde tekens
  • Instrumentele onderzoeken

GESCHIEDENIS

De arts doet een onderzoek naar de familiegeschiedenis van de patiënt om te zien of tubereuze sclerose is geërfd of door een spontane mutatie.

KLINISCHE ANALYSE VAN TEKENS

In 1998 heeft een groep internationale artsen een diagnostisch criterium vastgesteld op basis van de bovengenoemde klinische manifestaties. Ze zijn verdeeld in:

  • Belangrijke tekens (of criteria)
  • Kleine tekens (of criteria)
De diagnose is
Certa

Als de patiënt laat zien

  • 2 hoofdborden,
of
  • 1 grote en 2 kleine tekens
waarschijnlijkAls de patiënt 1 groot en 1 klein teken vertoont
Mogelijk (vermoedelijk)

Als de patiënt laat zien

  • 1 groot bord
of
  • 2 of meer kleine tekens

De indeling van de tekens is als volgt:

MEER TEKENSMINDER TEKENS
Angiofibromen in het gezichtMeervoudig willekeurig letsel aan tandglazuur
Nagel of periungual fibroidsHamartomateuze rectale poliepen (dwz als gevolg van hamartomen)
Hypomelanotische vlekken (minimaal 3)Botcysten
Getextureerde vlekRadiale migratielijnen van de witte substantie
Corticale knollenGingival fibromen
Subependymale knobbeltjesNiet-renale hamartomen (of extra-renale)
Enkele of meerdere cardiale rhabdomyomenNiet-retinale achromische patches
Pulmonale lymphangioleiomyomatosisConfetto hypomelanotische huidletsels
Subependymaal gigantisch cel-astrocytoom (SEGA)Meerdere renale cysten
Nier-angiomyolipomaFamiliegeschiedenis
Meerdere retinale hamartomen

INSTRUMENTALE EXAMENS

Onderzoeks- / diagnosetoolWaarom wordt het uitgevoerd?Is het invasief?
OphthalmoscopieOm retinale laesies te bekijkengeen
De ultraviolette lamp van WoodOm te zoeken naar hypomelanotische huidvlekkengeen

Brain CT-scan

Kernmagnetische resonantie

Zoeken:
  • Knollen van de hersenschors
  • Subependymale knobbeltjes
  • Subependymale astrocytomen in gigantische cellen (SEGA)

Ja (ioniserende straling)

geen

elektro-encefalogramWanneer patiënten aanvallen vertonengeen
Nier echografieAngiomyolipomas van de nieren bekijkengeen
elektrocardiogramVoor het detecteren van hartritmestoornissengeen
echocardiografieOm cardiale rhabdomyomen te detecterengeen

spirometrie

X-thorax

Zoeken naar aanwezigheid:
  • Pulmonale lymphangioleiomyomatosis
  • Ademhalingsfalen

geen

Ja (ioniserende straling)

GENETISCHE TEST

Dit is een lange enquête, die een paar maanden duurt. Het is daarom niet nuttig voor een vroege diagnose. Het dient eerder om de diagnose te bevestigen op basis van klinische symptomen.

therapie

Er is geen specifieke en effectieve remedie, omdat tubereuze sclerose er één is:

  • Genetische ziekte.
  • Multisystem-ziekte.

Sommige symptomen kunnen echter worden beperkt om complicaties te voorkomen en de kwaliteit van leven van patiënten te verbeteren.

FARMACOLOGISCHE BEHANDELING

De klinische manifestaties die kunnen worden behandeld met toediening van geneesmiddelen zijn:

  • Infantiele epilepsie
  • Pulmonale lymphangioleiomyomatosis (LAM)
  • Nieraandoeningen

Infantiele epilepsie . De kleine patiënt ontvangt anticonvulsieve geneesmiddelen:

  • ACTH (adrenocorticotroop hormoon)
  • vigabatrine

Pulmonale lymphangioleiomyomatosis . Bronchodilatoren, beta-2-agonisten zoals salbutamol zijn nuttig. De werkzaamheid van hormoontherapie op basis van progesteron of busereline is onzeker

Nieraandoeningen . Antihypertensiva zoals ACE-remmers en diuretica worden gebruikt.

FYSISCH-CHIRURGISCHE BEHANDELINGEN

Ze bestaan ​​uit interventies gericht op het verwijderen van:

  • Angiofibromen in het gezicht
  • Nagelvezels
  • Huidplaten
  • De gekartelde plekken
  • Subependymale astrocytomen in gigantische cellen (SEGA)
  • Nier-angiomyolipomen
  • Longletsels
  • De knollen van de hersenschors, die epilepsie veroorzaken

De volgende tabel vat de belangrijkste therapeutische behandelingen en hun kenmerken samen.

symptoombehandelingMICROdentistry
Angiofibromen in het gezichtlaser TherapyMinimaal invasief
Nagelvezels

diatermie

cryotherapie

Chirurgische verwijdering

geen

Minimaal invasief

ja

Gestructureerde vlekken

laser Therapy

Chirurgische verwijdering

Minimaal invasief

ja

HuidplatencryotherapieMinimaal invasief
Subependymale astrocytomen in gigantische cellen (SEGA)Chirurgische verwijderingja
Nier-angiomyolipomenArteriële embolisatieja
Pulmonale lymphangioleiomyomatosis (ernstig)Longtransplantatieja
Cerebrale cortex knollenChirurgische verwijderingja

Follow-up en prognose

Uitgangspunt: de medische follow-up term verwijst naar de patiënt die, aan kanker lijdt, een chirurgische ingreep heeft ondergaan.

Periodieke controles worden aanbevolen voor de follow-up . Oftalmoscopie, dwz het onderzoek van de oogfundus, kan ook eenmaal per jaar worden uitgevoerd. Omgekeerd vereisen neurologische, hart- en nieraandoeningen frequenter toezicht.

PROGNOSE

De evolutie van tubereuze sclerose is variabel en hangt van elk geval af.

Sommige patiënten vertonen milde, bijna onmerkbare symptomen. Voor deze wordt de kwaliteit van leven niet beïnvloed door de ziekte en de prognose is uitstekend.

Omgekeerd vertonen andere patiënten een veel dramatischere en duidelijkere symptomatologie. De dood komt voornamelijk door neurologische laesies, daarom wordt de prognose erg ongunstig.

GENETISCH CONSULT

Als een van de ouders tubereuze sclerose heeft, is de kans dat een kind dezelfde aandoening overneemt 50%.

Als aan de andere kant een kind van gezonde ouders wordt getroffen, is de kans dat een tweede kind ziek wordt erg klein. In deze gevallen maakt een genetische test duidelijk of de ouders drager zijn van tubereuze sclerose, of dat er in plaats daarvan een spontane mutatie is opgetreden.