genetische ziekten

Ziekte van Pompe (type II glycogeenopslagziekte): wat is het? Oorzaken en therapie van G.Bertelli

algemeenheid

De ziekte van Pompe (of type II glycogeenstapelingsziekte ) is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door een overmatige ophoping van glycogeen .

De schade die het gevolg is van het niet-beschikken over dit glucosepolymeer komt vooral tot uiting in de lever, het hartspier en de skeletspieren, die een progressieve verzwakking ondergaan.

De ziekte van Pompe wordt veroorzaakt door een genetische afwijking die resulteert in een defect in de activiteit van het zure alpha-1, 4-glucosidase-enzym ( GAA of maltasezuur ) in de lysosomen (intracellulaire organellen, waar de degradatie van verschillende soorten moleculen).

De infantiele vorm van type II glycogenose leidt tot een ernstige vorm van cardiomegalie die de dood door cardiorespiratoire decompensatie binnen het tweede levensjaar kan veroorzaken. Bij de late ziekte van Pompe zijn de symptomen echter beperkt tot de spier en in vergelijking met de infantiele variant is de progressie van deze progressieve myopathie relatief goedaardig.

Wat

Glycogeen: kernpunten

  • Glycogeen is het hoofdreserve-polysaccharide in dierlijke cellen.
  • Het glycogeen bestaat uit glucose-subeenheden en wordt als een depositobron verzameld in het cytosol van de lever (waar het bijzonder overvloedig is), van de skeletspier en, in mindere mate, van de nier.
  • Glycogeen wordt door het lichaam gebruikt om de bloedsuikerspiegel te ondersteunen tijdens periodes van vasten, normaal tussen maaltijden en gedurende de nacht.

Wat is Glycogenose?

Glycogenose is een groep zeldzame ziekten die wordt veroorzaakt door de erfelijke deficiëntie van een of meer enzymen die betrokken zijn bij het glycogeenmetabolisme . Deze omstandigheden worden verergerd door overmatige glycogeenafzettingen in verschillende organen.

Ziekte van Pompe - Type II-glycogenose: wat is het?

De ziekte van Pompe is een erfelijke, chronische en progressieve pathologische aandoening, gekenmerkt door de accumulatie van glycogeen in de cellen of sommige intracellulaire organellen, zoals lysosomen.

Vanwege het defect van het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van glycogeen, hoopt deze zich op en beschadigt het hart, de spieren van de benen en armen en die van de ademhaling.

Ziekte van Pompe: synoniemen en terminologie

Ook wel type 2 glycogeenstapelingsziekte genoemd, valt de ziekte van Pompe in de groep van lysosomale opslagstoornissen .

De synoniemen van deze pathologie zijn talrijk en omvatten:

  • Zure alfa-1, 4-glucosidasedeficiëntie ;
  • Glycogenose als gevolg van zure maltase-deficiëntie ;
  • Glycogeenstapelingsziekte type 2 (ook aangeduid als: glycogeenstapelingsziekte type II, glycogeenstapelingsziekte, type 2 of GSD, type 2 );
  • Type 2 glycogeen-opslagziekte .

oorzaken

Ziekte van Pompe - Type II-glycogenose: wat zijn de oorzaken?

De ziekte van Pompe is een lysosomale stapelingsziekte die wordt veroorzaakt door de aangeboren deficiëntie van een lysosomaal enzym - alfa-1, 4-zuur glucosidase (of zure maltase ) - dat normaal verantwoordelijk is voor de verwijdering van glycogeen .

Bij type II glycogeenstapelingsziekte resulteert dit enzymdefect in:

  • Aandoeningen als gevolg van het onvermogen van het lichaam om glucose opgeslagen als glycogeen correct te gebruiken;
  • Veranderingen veroorzaakt door de accumulatie van glycogeen zelf in lysosomen (intra-lysosomaal) of daarbuiten (extralysomaal).

Het enzym tekort aan de basis van de ziekte van Pompe is in feite alomtegenwoordig, maar de resulterende schade komt vooral tot uiting in bepaalde organen (waaronder hart en / of skeletspier).

Hoe wordt de ziekte van Pompe overgedragen?

  • Aan de basis van de ziekte van Pompe zijn er enkele mutaties van het GAA-gen, gelegen op chromosoom 17q23 .
  • Het gendefect wordt overgedragen op een autosomaal recessieve manier : dit betekent dat de ouders beide "gezonde dragers" van de mutatie moeten zijn en dat ze bij elke zwangerschap een 25% risico hebben om kinderen te krijgen die lijden aan de ziekte van Pompe, 50% kans om gezonde kinderen te krijgen en 25% om gezonde kinderen te hebben die geen drager zijn.
  • De pathogenetische mutaties van type II glycogenose zijn heterogeen, daarom is de klinische presentatie van de ziekte variabel. Sommige aberraties komen vaker voor dan andere. In elk geval is het resultaat de verslechtering van de normale activiteit van het lysosomale enzym, waaruit het de accumulatie van glycogeen volgt.

Symptomen en complicaties

Ziekte van Pompe - Type II-glycogenose: hoe manifesteert deze zich?

De ziekte van Pompe heeft een complexe en heterogene klinische presentatie, die afhankelijk is van de verschillende mate van deficiëntie van het zure alpha-1, 4-glucosidase, waarschijnlijk gerelateerd aan de verschillende mutaties van het GAA-gen dat codeert voor hetzelfde enzym.

Doorgaans wordt type II glycogeenopslagziekte gekenmerkt door variabele schade aan spierweefsel (myocardium, skeletspier en ademhaling) en de lever.

Over het algemeen leidt de verslechtering van de lysosoomactiviteit progressief tot een tekort aan spierkracht.

Kinderachtige vorm

De infantiele vorm van de ziekte van Pompe vindt plaats vóór 3 maanden van het leven met:

  • Hypotonie van skeletspierstelsel;
  • Tongvergroting;
  • Moeilijkheden met zuigen en slikken;
  • Hypertrofische cardiomyopathie;
  • Progressieve hepatomegalie;
  • Mentale retardatie.

De infantiele vormen van de ziekte van Pompe zijn de ernstigste, omdat ze leiden tot:

  • Cardiomegalie (cardiale dilatatie die de dood kan veroorzaken door hartfalen);
  • Ernstige spierzwakte, met vertraagde verwerving of achteruitgang van motorische vaardigheden.

Bij afwezigheid van behandeling, in de infantiele vormen van de ziekte van Pompe, treedt de dood vóór de twee levensjaren op als gevolg van cardiorespiratoire decompensatie .

Late of volwassen vorm

In late vormen - dat wil zeggen op elke leeftijd na het eerste levensjaar - bij adolescente of "volwassen" begin van type II glycogenose, verloopt de progressie traag en zijn de gevolgen minder ongunstig dan infantiele, omdat het hart over het algemeen gespaard blijft.

De ziekte van Pompe treft vooral de spieren, beïnvloed door een verzwakking die begint bij de onderste ledematen en uiteindelijk ademhalingsproblemen veroorzaakt .

In de loop van de tijd kan deze myopathie in feite leiden tot het onvermogen om onafhankelijk te ambuleren, terwijl de ventilatoire capaciteit geleidelijk wordt aangetast, hetgeen leidt tot respiratoire insufficiëntie. Zonder behandeling moeten patiënten met type II-glycogeenopslagziekte beademing of een tracheostomie hebben.

noot

Wat het klinische beeld betreft, vertegenwoordigen de infantiele en late vorm twee uitersten van de ziekte van Pompe. Tussen deze twee varianten bestaat een breed spectrum van tussenvormen .

diagnose

Hoe wordt de diagnose van glycogenose van type 2 gemaakt?

De diagnose van de ziekte van Pompe is gebaseerd op klinische observatie en bewijs van enzymdeficiëntie. In het bijzonder om de verdenking te bevestigen, wordt de enzymatische activiteit van GAA gemeten in gekweekte huidfibroblasten, in lymfocyten of in een spierbioptmonster:

  • Bij kinderen met de infantiele vorm van de ziekte van Pompe is de activiteit van het zure alpha-1, 4-glucosidase praktisch afwezig;
  • In de late vorm worden verschillende niveaus van resterende enzymactiviteit gevonden.

Verder kan genetische (waaronder prenatale) analyse worden uitgevoerd door te zoeken naar mutaties in het GAA-gen . Vroegtijdige diagnose kan de kwaliteit van leven van patiënten helpen verbeteren.

Ziekte van Pompe: differentiële diagnose

De differentiële diagnose van de late vorm ontstaat met de andere oorzaken van myopathie.

De infantiele vorm van de ziekte van Pompe moet voornamelijk worden onderscheiden door:

  • Ziekte van Werdnig-Hoffman (SMA type 1);
  • Hypertrofische cardiomyopathie (idiopathisch of metabool).

Ziekte van Pompe: is prenatale diagnose mogelijk?

Prenatale diagnose van de ziekte van Pompe kan worden uitgevoerd door:

  • Meting van enzymatische activiteit op verse chorionvilli tegen de 12e week van de zwangerschap;
  • Zoeken naar GAA-genmutaties op foetale cellen, afgenomen uit vruchtwater, tijdens de 15e week van de zwangerschap.

Momenteel valt deze ziekte niet onder de neonatale screening (let op: in sommige regio's, waaronder Toscane en Veneto, zijn er tot op heden pilootexperimenten aan de gang).

behandeling

Ziekte van Pompe: welke behandelingen zijn beschikbaar?

De behandelingsopties die momenteel beschikbaar zijn voor type 2 glycogeenstapelingsziekte worden vertegenwoordigd door enzymvervangingstherapie : sinds 2006 heeft de Europese Unie toestemming gegeven voor het in de handel brengen van een weesgeneesmiddel voor de behandeling van patiënten die aan de ziekte van Pompe lijden, genaamd alglucosidase alfa . In praktische termen omvat de therapie de periodieke intraveneuze toediening (eenmaal per twee weken) van het biotechnologisch geproduceerde enzym, via recombinante route.

Voor meer informatie: Alglucosidase alfa - Wat het is, Richtingen en gebruiksvoorwaarden »

Enzymvervangingstherapie is effectiever als deze in een vroeg stadium van de ziekte wordt gegeven. Wat betreft de resultaten die met deze aanpak kunnen worden verkregen, is enzymvervangingstherapie met recombinant menselijk GAA zeer effectief bij de infantiele ziekte van Pompe, omdat het de overleving aanzienlijk verlengt en cardiomyopathie vermindert. In sommige late vormen kan deze therapeutische aanpak leiden tot stabilisatie van de ziekte.

Andere mogelijke interventies

Het beheer van de ziekte van Pompe kan symptomatische behandeling omvatten en sommige geneesmiddelen die de effecten van enzymvervangingstherapie kunnen verbeteren.

De mogelijkheid om gentherapie voor glycogeenopslag van type 2 te exploiteren, wordt nog bestudeerd.