farmacologie

Tachyphylaxis: wat is het? Wanneer en hoe manifesteert het zich? Kenmerken en oorzaken van I.Randi

introductie

Tachyfylaxis is een bepaald type tolerantie dat zich tegen geneesmiddelen of andere stoffen ontwikkelt.

Daarom, omdat het een vorm van tolerantie is, gaat het bij tachyfylaxis om een vermindering van de gevoeligheid van het lichaam voor een specifiek medicijn of een specifieke toxische stof.

Er zijn in principe twee verschillende vormen van tolerantie: chronische tolerantie en tachyfylaxis, ook bekend als acute tolerantie of kortetermijntolerantie . In tegenstelling tot chronische tolerantie heeft tachyfylaxis het kenmerk van ontwikkeling in een zeer korte tijd (van enkele minuten tot enkele uren). De mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan ​​van deze vorm van tolerantie zijn talrijk en kunnen variëren afhankelijk van het type medicijn dat wordt gebruikt en het doelwit waarop het moet reageren.

Wat is het?

Wat is tachyfylaxie?

Tachyfylaxis is een vorm van tolerantie - acute of kortdurende tolerantie - die zich ontwikkelt tegen medicijnen of andere soorten stoffen.

Op het gebied van farmacologie dat in dit artikel in overweging zal worden genomen, wordt tachyfylaxie gedefinieerd als de korte-termijntolerantie die kort na het innemen van een bepaald medicijn wordt vastgesteld. Meer in detail bepaalt tachyfylaxie de daling en soms het verdwijnen van het farmacologische effect na toediening van een enkele massieve dosis medicijn, of na toediening van gelijke en herhaalde doses, zeer dicht bij elkaar.

Naast een snel begin, kan tachyfylaxie even snel worden opgelost door het medicijn te stoppen .

Wist je dat ...

In aanwezigheid van tachyfylaxie geïnduceerd door de toediening van geneesmiddelen, om het therapeutische effect opnieuw te verkrijgen, lijkt het voor de hand liggend om de dosering van het toegediende geneesmiddel te verhogen. Een dergelijke praktijk is echter niet altijd mogelijk en is in tegendeel soms gecontra-indiceerd vanwege het risico van het bereiken van de toxische dosis. Hoewel medicijnen per definitie verbindingen zijn die worden gebruikt in de therapie voor de behandeling van aandoeningen en pathologieën, kan het nemen van overmatige doses toxische effecten veroorzaken die zeer ernstig en soms zelfs fataal kunnen zijn.

oorzaken

Wat zijn de oorzaken van tachyfylaxie?

Tachyfylaxis kan optreden na verschillende mechanismen die afhankelijk zijn van verschillende factoren, zoals het type medicijn dat wordt gebruikt, de toegediende dosis, de route en frequentie van toediening en het biologische "doel" van het medicijn.

Tachyfylaxie treedt echter op na een continue of herhaalde blootstelling aan gelijke concentraties van hetzelfde geneesmiddel. De belangrijkste mechanismen waarmee dit fenomeen kan worden veroorzaakt, zijn:

  • Tijdelijk gebrek aan toegang tot de receptor : het medicijn faalt om zich aan zijn doelwit te binden en kan daarom zijn actie niet uitoefenen.
  • Veranderingen van receptoren die het medicijndoel vertegenwoordigen (bijvoorbeeld conformationele verandering die de link met het medicijn belemmert).
  • Receptordesensitisatie : na interactie met het geneesmiddel en activering van een initiële respons kan de doelreceptor desensibilisatie ondergaan. In het algemeen is de receptor in een dergelijke situatie nog steeds in staat om aan het medicijn te binden, zelfs met een lagere affiniteit en een verminderd vermogen om op de stimulus te reageren.
  • Verlies van receptoren of verminderde beschikbaarheid van receptoren op het niveau van het celmembraan: na continue blootstelling aan het medicijn kan zogenaamde receptor downregulatie optreden, met als gevolg een vermindering van de werkzaamheid van het toegediende geneesmiddel.

Verdieping: Receptorische neerwaartse regulatie

Letterlijk is de neerwaartse regulatie - ook bekend als negatieve regulering of neerwaartse regulatie - een proces geïmplementeerd door de cel om de hoeveelheid van een specifieke cellulaire component - zoals bijvoorbeeld eiwitten en receptoren - te verminderen als reactie op externe variabelen (in dit geval, weergegeven door de continue of herhaalde toediening van het geneesmiddel).

In eenvoudiger bewoordingen, als gevolg van de continue of herhaalde blootstelling aan het geneesmiddel, nemen de receptoren waaraan deze laatste zou moeten binden - dankzij een reeks complexe mechanismen die door de cel worden geïmplementeerd - af in aantal . Daarbij zijn de nieuwe medicijnmoleculen die met opeenvolgende doses worden toegediend - continu of herhaald en dicht bij elkaar - niet langer in staat om te binden aan hun doelwitreceptoren, omdat deze laatste afwezig zijn of in onvoldoende hoeveelheden aanwezig zijn om een ​​significant effect te produceren.

Als adequate receptorinteractie ontbreekt of onvoldoende is, levert het toegediende geneesmiddel niet het gewenste therapeutische effect op.

  • Uitputting van de endogene verbinding die het farmacologische effect beïnvloedt : sommige geneesmiddelen voeren hun therapeutische activiteit indirect uit, door de afgifte of stimulatie van de synthese van endogene verbindingen die in feite het gewenste effect zullen produceren. Daarom, als deze verbindingen afwezig of aanwezig zijn in minimale hoeveelheden, kan het therapeutische effect niet worden bereikt.
  • Verhoogde metabole afbraak van de toegediende stof of het toegediende medicijn. Dit verschijnsel doet zich bijvoorbeeld voor na het nemen van herhaalde doses ethylalcohol en barbituraten.
  • Fysiologische aanpassing : het is een homeostatische respons van het organisme dat zich aanpast aan de toediening van een bepaalde stof of een bepaald medicijn. In deze gevallen kan de tachyfylaxie - naast zich te vestigen in de richting van het therapeutisch effect - ook worden vastgesteld in relatie tot de tachyfylaxis die worden beschouwd als bijwerkingen van het medicijn (bijvoorbeeld misselijkheid en braken die kunnen optreden aan het begin van sommige medicijntherapieën voor daarna afnemen en verdwijnen bij voortgezette behandeling).

Wist je dat ...

Tachyfylaxie is een bekend fenomeen, evenals de actieve ingrediënten die in de therapie worden gebruikt en in staat zijn om het te veroorzaken. Om deze reden worden de toegediende dosis en toedieningsfrequentie normaal bepaald, rekening houdend met het optreden van dit fenomeen, om maximale therapeutische werkzaamheid en maximale veiligheid van gebruik te verzekeren.

drugs

Welke medicijnen kunnen aanleiding geven tot Tachyphylaxis?

De medicijnen die aanleiding kunnen geven tot tachyfylaxe zijn echt veel en behoren tot tamelijk heterogene klassen en categorieën. Hieronder noemen we er een paar:

  • Anti- astmatische geneesmiddelen en, in het bijzonder, β2-agrenergische agonisten;
  • Opioïde analgetica ;
  • Corticosteroïdgeneesmiddelen, met name bij gebruik voor plaatselijk gebruik;
  • Barbituraten ;
  • Nasale decongestiva (zoals bijvoorbeeld efedrine);
  • Antidepressiva ;
  • Nitroderivativa met vaatverwijdende werking (zoals natriumnitroprussaat en nitroglycerine);
  • Nicotine ;
  • Lokale anesthetica (bijv. Lidocaïne, procaïne, enz.).

Voorbeelden van Tachyphylaxis

Hieronder worden enkele voorbeelden van tachyfylaxie door verschillende geneesmiddelen en stoffen gerapporteerd, waarbij wordt benadrukt welke mechanismen leiden tot de ontwikkeling van deze acute vorm van tolerantie.

Efedrine-geïnduceerde tachyfylaxis

Efedrine - een actief bestanddeel met een vaatvernauwende werking dat veel wordt gebruikt als een nasaal decongestivum - is misschien wel het meest klassieke voorbeeld van een geneesmiddel dat tachyfylaxie kan veroorzaken. Om te begrijpen waarom het echter noodzakelijk is om op de hoogte te zijn van zijn werkingsmechanisme.

Het vasoconstrictieve effect van efedrine is te wijten aan twee mechanismen, één direct en één indirect:

  • Directe actie : ephedrine stimuleert direct de alfa- en bèta- adrenerge receptoren die aanwezig zijn op het niveau van het neusslijmvlies.
  • Indirecte actie : efedrine heeft een heersende indirecte werking waardoor het de afgifte van noradrenaline uit de afzettingen in de zenuwuiteinden stimuleert .

Omdat de vasoconstrictieve werking grotendeels afhangt van de indirecte werking van efedrine, is het gemakkelijk te begrijpen hoe het toedienen van herhaalde en nabije doses van het actieve bestanddeel op de korte termijn tot tolerantie leidt. Wanneer efedrine voor de eerste keer wordt toegediend, veroorzaakt het de uitputting van noradrenalineaanslagen van de zenuwuiteinden. Als de tweede dosis efedrine wordt toegediend op een te nauw tijdsinterval, kan het actieve ingrediënt ook de afgifte van noradrenaline stimuleren, maar de afzettingen van de zenuwuiteinden zijn leeg of althans bijna volledig geleegd; om deze reden wordt noradrenaline niet vrijgegeven omdat het niet beschikbaar is of in kleine hoeveelheden wordt vrijgegeven, het vasoconstrictieve effect niet of onvoldoende is. Daarom ligt het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de tachyfylaxie geïnduceerd door efedrine in de uitputting van de endogene verbinding die het farmacologische effect veroorzaakt .

Nitroglycerine-geïnduceerde tachyfylaxis

Nitroglycerine toegediend via de toepassing van transdermale pleisters - daarna transdermaal toegediend aan de patiënt - is een ander voorbeeld van tachyfylaxis.

De pleisters voor transdermaal gebruik die nitroglycerine bevatten, moeten één keer per dag op de huid worden aangebracht, maar moeten maximaal 12-16 uur worden bewaard en vervolgens op zo'n manier worden verwijderd dat ze een tijdsinterval hebben van 8-12 uur waarin het geneesmiddel niet wordt ingenomen . Na 24 uur (inclusief beide tijdsintervallen met en zonder de pleister) kan een nieuwe pleister voor transdermaal gebruik worden aangebracht. U moet echter de instructies van uw arts volgen.

Als, aan de andere kant, de pleister gedurende 24 opeenvolgende uren op de huid blijft zitten, zou het effect van nitroglycerine geleidelijk moeten verminderen totdat het verdwijnt als gevolg van het verschijnen van tachyfylaxie. Bovendien zou het therapeutische effect niet worden bereikt, zelfs niet met de toepassing van een nieuwe pleister, aangezien inmiddels het verschijnsel van acute tolerantie is vastgesteld.

Hoewel het exacte mechanisme dat ten grondslag ligt aan tachyfylaxie veroorzaakt door de transdermale toediening van nitroglycerine nog steeds niet volledig duidelijk is, wordt aangenomen dat het ligt in de uitputting van een cofactor die nodig is voor de werking van nitroglycerine . Om dit probleem te verhelpen, is het noodzakelijk om terug te grijpen naar de zogenaamde intermitterende toediening (12-16 uur met pleister afgewisseld met 8-12 uur zonder pleister).

Let op

Sommige van de geraadpleegde bronnen zijn het niet eens met de hierboven beschreven beschrijving van nitroglycerine-geïnduceerde tachyfylaxie, omdat zij menen dat de vermindering van het effect van het medicijn niet te wijten is aan het verschijnen van een verschijnsel van kortdurende tolerantie.

Door nicotine geïnduceerde tachyfylaxis

Tot slot herinneren we ons kort dat nicotine ook een stof is die aanleiding kan geven tot tachyfylaxie. Nicotine bindt zich aan nicotinereceptoren die aanwezig zijn in het centrale en perifere zenuwstelsel, deze activeren (het is daarom een agonist ) en produceren een reeks effecten door het hele lichaam. De aanhoudende inname van nicotine veroorzaakt echter desensibilisatie van deze zelfde receptoren wat leidt tot het verschijnen van tachyfylaxie.