algemeenheid
Duchenne spierdystrofie ( DMD ) is een genetische aandoening, soms overgeërfd, die de spieren beïnvloedt. Patiënten verliezen spiertonus door de afwezigheid van een fundamenteel eiwit: dystrofine .
Helaas is er geen remedie voor Duchenne spierdystrofie. Huidige behandelingen kunnen alleen de symptomen verlichten en de progressie vertragen. De proef is echter wel actief om een specifieke therapie te vinden.
chromosomen
Om Duchenne spierdystrofie te begrijpen, is een uitgangspunt nodig dat de menselijke chromosomen beschrijft.
Elke cel van een gezond mens bevat 23 paren chromosomen. Een paar van deze chromosomen is seksueel, dat wil zeggen, het bepaalt het geslacht van het individu; de resterende 22 paren zijn daarentegen samengesteld uit autosomale chromosomen . In totaal heeft het menselijk genoom dus 46 chromosomen.
CHROMOSOMALE VERVANGINGEN
Elk paar chromosomen bevat bepaalde genen .
Wanneer een mutatie optreedt in een chromosoom, kan een gen defect zijn. Dit defecte gen brengt bijgevolg een defect eiwit tot expressie.
Wanneer daarentegen het aantal chromosomen varieert, spreken we van aneuploïdie . In dit geval, in plaats van twee, kunnen de chromosomen drie (trisomie) of slechts één (monosomie) zijn.
DE SEKSUELE CHROMOSOMEN
Seksuele chromosomen zijn essentieel bij het bepalen van iemands geslacht, man of vrouw. De vrouw heeft in de cellen van haar lichaam twee exemplaren van het zogenaamde X-chromosoom ; de man daarentegen presenteert een X- chromosoom en een Y-chromosoom . Wat betreft de autosomale chromosomen, ook de seksuele worden geërfd van de ouders: een kopie wordt gegeven door de vader, een andere door de moeder. Er zijn verschillende genetische pathologieën als gevolg van seksuele chromosomen. Ze presenteren ofwel veranderingen in de chromosomale structuur of veranderingen in het aantal chromosomen.
Wat is het?
Duchenne spierdystrofie ( DMD ) is een erfelijke genetische aandoening die de spieren van het lichaam verzwakt, die verantwoordelijk zijn voor beweging. In de geneeskunde wordt deze spierzwakte hyposthenie genoemd .
Hoewel de patiënt met DMD wordt geboren, lijkt het tijdens de vroege kinderjaren, tussen 2 en 5 jaar oud. In het begin zijn de symptomen mild en draaglijk; in de loop van de jaren worden ze echter ernstiger en slinkender: ook de gladde spieren van de luchtwegen en de bloedsomloop spelen een rol.
WAT ZIJN DE SPIEREN BEÏNVLOED?
De doelen van Duchenne spierdystrofie zijn de willekeurige spieren van de onderste en bovenste ledematen, met een deel (proximale inbrenging) dicht bij de romp. Om precies te zijn, het zijn de spieren die zich rond de heupen ontwikkelen (quadriceps, ileopsoas, billen enz.) En op de schouders (deltoïde, borstspier, subscapulier, enz.).
De eerste spiertekort verschijnen in de onderste ledematen. Pas op een later tijdstip komen ze zelfs op de hogere.
epidemiologie
De incidentie van spierdystrofie van Duchenne is ongeveer één op de 3500 pasgeborenen. In Italië zijn ongeveer 20.000 mensen getroffen.
Er zijn verschillende vormen van dystrofie, maar DMD is de meest voorkomende.
Het beïnvloedt vooral het mannelijk geslacht. De ziekte komt echter ook bij sommige vrouwen voor. De reden hiervoor wordt uitgelegd in het hoofdstuk over oorzaken.
oorzaken
De oorzaak van de spierdystrofie van Duchenne is een genetische mutatie die het geslachtschromosoom X aantast. In dit chromosoom verblijft het dystrofine- gen, een essentieel spiereiwit. De genetische mutatie bepaalt de volledige afwezigheid van dystrofine in spierweefsel.
het dystrofine
Dystrofine is een eiwit in de cellen waaruit de spiervezel bestaat . Het voert verschillende functies uit, met name:
- Het combineert het membraan van de spiervezel, het sarcolemma, met het celmembraan en de extracellulaire matrix.
- Het reguleert de bewegingen van het calciumion in de cel (NB: calcium is verantwoordelijk voor spiercontractie).
Bij afwezigheid van dystrofine falen deze processen en de spiercel ondergaat een dodelijke oxidatieve stress .
PATHOGENESE EN PATHOLOGISCHE ANATOMIE
Figuur: dystrofine in de spier . Van de site: actionduchenne.org
Wat gebeurt er precies in de spiercel ( myocyt ) zonder dystrofine?
De controle over calcium gaat verloren en, om de gevolgen hiervan te betalen, zijn de mitochondriën . Celmembranen worden aan de andere kant fragiel en breken gemakkelijker. Deze gebeurtenissen leiden tot de dood ( necrose ) van de spiercel.
Bovendien is het cellulaire reparatie- en vervangingsmechanisme niet snel genoeg, en bijgevolg wordt een progressieve verslechtering van de situatie waargenomen.
Dit alles leidt tot het verlies van spiervezels, waargenomen in de hyposthenie van de patiënt, en de vervanging van myocyten door bindweefsel ( fibrose ) en vetcellen . De patiënt vertoont in deze toestand enkele gezwollen spieren: het bindweefsel en het vetweefsel zijn verantwoordelijk. Dit wordt pseudohypertrofie genoemd .
GENETICS
Waarom beïnvloedt de spierdystrofie van Duchenne vooral het mannelijk geslacht?
De vrouw heeft twee X-chromosomen: als slechts één van de twee chromosomen is gemuteerd en geen dystrofine produceert, grijpt het andere X-chromosoom in, het ene nog steeds gezond, dat de tekortkomingen van het eerste compenseert.
In plaats daarvan heeft de mens slechts één X-chromosoom in zijn cellen. Als dit chromosoom is gemuteerd, is er geen alternatieve bron van dystrofine waaruit kan worden getrokken. Daarom is dit fundamentele eiwit volledig afwezig en treden spieraandoeningen op.
In feite zijn zelfs sommige vrouwen met slechts één gemuteerde X-chromosoomervaringstoornissen vergelijkbaar met die van mensen. De precieze reden is momenteel in studie.
ERFENIS EN OVERDRACHT
Duchenne spierdystrofie behoort tot de categorie van genetische ziekten, waarvan de erfelijkheid is gekoppeld aan het X-chromosoom.
De vrouw, met een gemuteerd X-chromosoom, wordt een gezonde drager van de ziekte genoemd. Dit betekent dat hij een normaal leven kan leiden en kinderen kan krijgen nadat hij zich bij een gezonde man heeft aangesloten. Kinderen kunnen echter het gemuteerde X-chromosoom erven en:
- Als ze een man zijn, hebben ze een kans van 50% om ziek of gezond te worden geboren.
- Als het vrouwtjes zijn, hebben ze 50% kans om geboren te worden of gezonde of gezonde dragers.
Figuur: de unie tussen een gezonde drager van Duchenne spierdystrofie en een gezonde man. Kinderen hebben 50% kans om het gemuteerde X-chromosoom te erven. Een vrouwtje kan gezond zijn of een gezonde drager; een mannetje kan gezond of ziek zijn. Van de site: fsrmm.ch
NB: alleen de verbintenis tussen een vrouwelijke drager en een gezonde man wordt beschouwd, omdat een zieke man met DMD niet in staat is om een normaal leven te leiden.
Is de moeder altijd gezond?
Dankzij moderne genetische tests hebben we gezien dat ongeveer de helft van de ouders van DMD-patiënten geen chromosomale afwijkingen heeft.
Dus wanneer verandert het X-chromosoom bij kinderen?
De hypothese is dat er een spontane mutatie optreedt in de maternale eicel of tijdens de embryonale ontwikkeling van de foetus.
symptomen
Voor meer informatie: Symptomen van Duchenne Dystrophy
Duchenne spierdystrofie veroorzaakt verzwakking ( hyposthenie ) en atrofie van de willekeurige spieren, die van de romp afwijken en bewegingen van de onderste en bovenste ledematen mogelijk maken.
Het verschijnen van de eerste symptomen vindt plaats tussen het 2e en 4e levensjaar. Daarna verslechtert de gezondheidstoestand geleidelijk.
In het begin heeft de patiënt moeite met lopen en rennen. Later worstelt hij ook om zijn armen en nek te bewegen. Tussen de leeftijd van 10 en 20 jaar treedt hyposthenie op en treft bijna alle spieren, inclusief onwillekeurig-soepele.
Ten slotte kunnen, zelfs als ze minder vaak voorkomen, cognitieve / gedragstekorten optreden.
MOTORPROBLEMEN
De karakteristieke motormanifestaties zijn:
- Vertraging van de eerste stappen (NB: het kan ook voorkomen bij gezonde kinderen)
- Moeilijkheden bij lopen, rennen, springen en klimmen, voor hyposthenie van spieren van de onderste ledematen
- De wandeling schommelt, vergelijkbaar met die van een gans. Het wordt "anserina" of "kantelen" gang genoemd
- Hypostenia van de spieren van de bovenste ledematen en nek
- Moeilijkheden om uit de grond te komen. De patiënt "klimt" op zichzelf en steekt zijn bovenste ledematen en knieën op ( teken van Gower )
- Vergrote kalveren als gevolg van pseudohypertrofie
- Scoliose en lumbale hyperlordose, voor hyposthenie van de heupbuigers
- Contracturen als gevolg van langdurige immobiliteit
Geconfronteerd met deze symptomen, is de patiënt beperkt tot een rolstoel. Het gebruik van de rolstoel kan al in de puberteit beginnen.
COGNITIEVE STOORNISSEN
Patiënten met DMD lijden in sommige gevallen aan cognitieve en gedragstekorten. De meest voorkomende zijn dyslexie en attention deficit hyperactivity disorder ( ADHD ).
COMPLICATIES
Vanaf de leeftijd van 8-10 begint het symptomatische beeld van DMD-patiënten ingewikkeld te worden.
Hyposthenie beïnvloedt alle spieren van het lichaam, inclusief onwillekeurig-soepele. De ademhalingsspieren zijn verzwakt, die van het myocardium (de hartspier), kauwers, etc. De effecten van deze complicaties zijn dramatisch: de patiënt ademt moeilijk en kan niet eten.
Langzaam worden daarom de motorische vermogens progressief verminderd en bepaalt de geforceerde onbeweeglijkheid die daaruit voortvloeit, osteoporose en verschillende gewrichtsaandoeningen. Op 20-jarige leeftijd zijn patiënten al zwaar verzwakt en "fysiek" kwetsbaar.
De volgende tabel vat de belangrijkste complicaties van de spierdystrofie van Duchenne samen:
| complicaties | Korte beschrijving |
| Luchtwegaandoeningen | De ademhalingsspieren verzwakken. De patiënt heeft "kortademigheid" en worstelt om te hoesten. Moeilijke hoest predisponeert voor longinfecties, omdat kiemen niet langer worden uitgescheiden. |
| Hartaandoeningen | Cardiomyopathie, vanwege een zwak myocard. De gevolgen zijn:
|
| osteoporose | De botten worden zwak door gedwongen immobiliteit en therapeutische behandeling op basis van steroïden |
| Spijsverteringsstoornissen |
|
| Gezamenlijke aandoeningen | Hyposthenie en immobiliteit bepalen een peescontractie. De peesreflexen, met name de achilleus, ontbreken |
diagnose
Een eerste diagnose van Duchenne spierdystrofie kan gebaseerd zijn op de observatie van de bovengenoemde karakteristieke tekens: in feite is de "anserine" gang van de patiënt en hoe deze uit de grond oprijst (het bord van Gower) tekenen van hypogenie op het niveau van onderste ledematen.
Er zijn ook verschillende laboratoriumtests, waarvan de uitkomst als zeer betrouwbaar moet worden beschouwd.
Ze bestaan uit:
- Bloedonderzoek
- Spierbiopsie
- elektromyografie
- Genetische tests
BLOEDTESTS
Een enzym, creatinekinase (CK) zit in het bloed. Patiënten met DMD blijken zeer hoge doses creatinekinase te hebben, 10 tot 100 keer meer dan normaal. Omgekeerd sluiten ongewijzigde enzymniveaus Duchenne spierdystrofie uit. Daarom is het een betrouwbare test, hoewel moet worden gespecificeerd dat elke spierdystrofie, niet alleen die van Duchenne, een toename van creatinekinase veroorzaakt.
MUSCULAIRE BIOPSIE
Spierbiopsie is de volgende stap in de creatinekinasetest. De analyse van een steekproef van spierweefsel stelt ons in staat om de cellen die het verzinnen, de toestand van de spiervezels en de niveaus van dystrofine te kennen. Het stuk van een spier wordt uitgevoerd onder lokale anesthesie.
Welke kenmerken moet de biopsie hebben, om de diagnose van DMD te bevestigen?
- Volledige afwezigheid van dystrofine (lage niveaus karakteriseren andere vormen van spierdystrofie).
- Aanwezigheid van fibro-vetweefsel, in plaats van spierweefsel (teken van pseudohypertrofie).
- Gedegenereerde spiervezels.
elektromyografie
Elektromyografie wordt gebruikt om actiepotentialen te evalueren, die spiercontractie veroorzaken. Het principe waarop dit instrumentele onderzoek is gebaseerd, is enigszins gecompliceerd. Het volstaat te zeggen dat er oppervlakte-elektroden worden gebruikt die het vermogen van de ademhalingsspieren meten.
GENETISCHE TESTS
Genetische tests tonen mogelijke mutaties van het genetische materiaal (DNA), die de chromosomen vormen. Ze kunnen worden uitgevoerd op het bloedmonster van een patiënt of vóór de geboorte op een monster van vruchtwater.
In het eerste geval wordt een eenvoudige en snelle opname uitgevoerd.
In het tweede geval wordt het voordeel van een prenatale diagnose gecounterd door een gevaar voor de gezondheid van de foetus in verband met de procedure.
behandeling
Helaas is er geen specifieke therapie voor Duchenne spierdystrofie.
De behandeling bestaat tot nu toe alleen in de beheersing van de beschreven symptomen, om de levensduur van patiënten met DMD te verbeteren. Momenteel worden enkele therapeutische benaderingen op basis van moleculaire biologietechnieken getest.
Beheersing van de symptomen van spierdystrofie van Duchennes betekent:
- Bevorder de motoractiviteit van de patiënt en vertraag de spierzwakte, ook met behulp van:
- Fysiotherapie en orthopedische apparatuur
- Steroïde medicijnen
- Behandel de effecten van respiratoire, cardiale, spijsverterings- en osteo-articulaire complicaties tijdig
DE ACTIVITEIT? MOTORIA EN REVALIDATIE
Beide zijn fundamenteel, als men de atrofie en de verzwakking van de spieren wil vertragen.
De patiënt aanmoedigen om te bewegen, zo ver mogelijk, dient om de spiertonus te behouden en enkele complicaties te voorkomen. Fysieke lichaamsbeweging behoudt zich zelfs tegen osteoporose, constipatie en scoliose.
Constante fysiotherapie, posturale educatie en het gebruik van speciale beugels behouden, ten minste gedeeltelijk, de mobiliteit van gewrichten, pezen en spieren.
DRUGS
Patiënten met DMD gebruiken orale steroïden (of corticosteroïden ) om spiermassa en spierkracht te behouden. Deze behandeling begint op de leeftijd van 5-8 jaar. Zonder deze aanname zouden de spieren, zeer snel, degeneratie tegenkomen. De meest gebruikte steroïden zijn prednisolon en deflazacort .
NB: een van de bijwerkingen van steroïden is overgewicht . Patiënten met DMD verliezen echter progressief de spierspanning, daarom zijn ze meestal erg 'dun'.
BEHANDELING VAN COMPLICATIES EN PREVENTIE
Ademhalings- en hartcomplicaties zijn de meest dramatische gevolgen van Duchenne spierdystrofie, omdat ze het leven van de patiënt ernstig in gevaar brengen. Daarom zijn therapeutische en preventieve tegenmaatregelen ontwikkeld. Deze remedies bestaan uit vaccinaties die beschermen tegen virale luchtweginfecties, medicijnen en draagbare ademhalingsapparatuur .
Voor de osteo-articulaire complicaties zijn de voordelen van motoriek al genoemd. Hieraan worden de behandelingen toegevoegd op basis van vitaminesupplementen en chirurgie.
Tot slot kunnen spijsverteringsstoornissen ook een kleine ingreep en het gebruik van bepaalde medicijnen die de spijsvertering bevorderen, vereisen.
De volgende tabel toont de behandeling en preventieve maatregelen van de meest voorkomende complicaties.
| complicatie | behandeling | het voorkomen |
| Luchtwegaandoeningen | vaccins:
| Periodieke controles:
|
| Hartaandoeningen | Geneesmiddelen voor de behandeling van cardiomyopathie:
| Periodieke controles:
|
| Spijsverteringsstoornissen | drugs:
| Vezelrijk dieet |
| osteoporose | Om botten "sterker" te maken:
| Stimulerende motoriek |
| Gezamenlijke aandoeningen | chirurgie:
| Stimulerende motoriek |
prognose
Duchenne spierdystrofie heeft een significante invloed op de duur en kwaliteit van leven van patiënten. Rond de 10 jaar heb je de rolstoel al nodig; bij 20 zijn respiratoire en cardiale complicaties meer dan geavanceerd en leiden ze vaak tot de dood. De prognose is daarom nooit positief.
Vooruitgang op het gebied van geneeskunde en fysiotherapie heeft de levensverwachting van patiënten echter verlengd. Tegenwoordig is de gemiddelde levensverwachting voor een persoon met DMD 27-30 jaar. Er zijn echter uitzonderingen. Sommige patiënten bereiken zelfs 40-50 jaar. Dit hangt van verschillende factoren af, zoals: de ernst van DMD (verschillend van patiënt tot patiënt), familiezorg en tijdige behandeling van complicaties.
Het onderzoek
Het begrijpen van de mechanismen die ziekte veroorzaken is van grote hulp bij het testen van nieuwe therapieën. Verschillende onderzoeksgroepen over de hele wereld (waaronder Italië) bestuderen Duchenne spierdystrofie in detail, om een meer effectieve therapeutische aanpak te ontwikkelen dan de huidige.
Op dit moment (maart 2014) zijn veelbelovende resultaten afkomstig van:
- Onderzoek naar de verbetering van de behandeling met steroïden . Het meest effectieve steroïde type en de dosis om de spiertonus en kracht te behouden wordt geëvalueerd.
- Een gentherapie, genaamd " exon skipping ". Dit is een specifieke techniek voor moleculaire biologie die in staat is de synthese van dystrofine-eiwitten te herstellen. Experimentering heeft de menselijke fase bereikt.
- Een celtherapie op basis van het gebruik van stamcellen . Experimentatie is in het dierlijke stadium.
- Farmacologische proeven . Verschillende geneesmiddelen worden geëvalueerd, de bekendste is PTC124 . Experimenten bevinden zich in de dierlijke fase.
Het is noodzakelijk om nog een paar jaar te wachten om de effectieve effectiviteit van deze therapieën te kennen. Het doel van de onderzoekers is om huidige behandelingen, die alleen de symptomen verlichten, te vervangen door een specifieke remedie voor Duchenne spierdystrofie.
