Genetische doping en kandidaat-genen
Elk fysiologisch proces gerelateerd aan energieproductie en -beweging kan worden beschouwd als een potentieel doelwit van genetische doping, gericht op het bereiken van betere sportprestaties.
Bovendien is het vooruitzicht van genetische doping, vergeleken met andere vormen van farmacologische doping, zelfs aantrekkelijker omdat met de huidige antidopingcontroles in gebruik het praktisch onmogelijk is om te bewijzen dat er genetische doping is geweest.
Mogelijke genen die kandidaat zijn voor genetische doping zijn verdeeld in groepen op basis van hun effect in relatie tot processen gerelateerd aan fysieke prestaties; sommige zijn echter gerelateerd aan meer dan één groep, gezien de complexe biologische functies waarin ze zijn betrokken.
Genen gerelateerd aan uithoudingsvermogen (uithoudingsvermogen)
Erytropoëtine : prestaties in duursporten kunnen worden geïmplementeerd door het transport van zuurstof naar weefsels te vergroten, bijvoorbeeld door het aantal rode bloedcellen (die hemoglobine, het eiwit dat bindt en zuurstof transporteert) in de bloedsomloop te laten toenemen. Het aantal rode bloedcellen geproduceerd door het lichaam (erytropoëse) wordt fijn gereguleerd door erytropoëtine (EPO), een glycoproteïne gesynthetiseerd door de nieren en minimaal door de lever.
Erytropoëtine, waarvan de productie wordt gereguleerd door de concentratie van zuurstof in het bloed, interageert met een specifieke receptor (EPOR) die aanwezig is in de precursorcellen van rode bloedcellen in het beenmerg. Hoge niveaus van circulerend EPO stimuleren de productie van rode bloedcellen en resulteren in een toename van hematocriet (het percentage corpusculaire elementen in het bloed: rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes) en totaal hemoglobine. Het uiteindelijke effect is de toename van het zuurstoftransport naar de weefsels.
In 1964 maakte de Noord-Finse skiër Eero Mäntyranta de inspanningen van de tegenstanders nutteloos door twee Olympische gouden medailles te winnen op de Spelen in Innsbruck, Oostenrijk. Na een paar jaar werd aangetoond dat Mäntyranta de drager was van een zeldzame mutatie in het EPOR-gen waardoor het actief werd, zelfs in de aanwezigheid van lage niveaus van EPO, waardoor de productie van rode bloedcellen toenam met een daaruit voortvloeiende toename van de zuurstoftransportcapaciteit van de 25-50%.
Het therapeutisch potentieel van EPO en alle factoren die de EPO-productie stimuleren is gerelateerd aan de behandeling van ernstige bloedarmoede; de mogelijkheid om gentherapietechnieken te gebruiken in plaats van het recombinante peptide toe te dienen, waardoor de spontane synthese van EPO in het lichaam wordt geïnduceerd, zou positieve effecten hebben, zowel vanuit klinisch als vanuit economisch oogpunt. De eerste klinische proef gebruikte EPO-gentherapie bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie, met een ex vivo benadering die echter beperkte resultaten gaf.
Een ander te overwinnen obstakel wordt gevormd door de vele bijwerkingen die verband houden met het gebruik van EPO, dezelfde die de grootste risico's vormen voor de toediening van EPO bij atleten. De toename van rode bloedcellen verlaagt de vloeibaarheid van het bloed, waardoor het vaste of corpusculaire deel (hematocriet) toeneemt. Deze toename van de viscositeit veroorzaakt een toename van de bloeddruk (hypertensie) en vergemakkelijkt de vorming van trombi die, eenmaal gevormd, bloedvaten (trombose) kunnen afsluiten. Dit risico neemt aanzienlijk toe in geval van uitdroging, zoals meestal het geval is bij endurance-races. De meest ernstige bijwerkingen van deze stof zijn hartritmestoornissen, plotselinge dood en hersenbeschadiging (beroerte).
PPARD (peroxisome proliferator-geactiveerde receptor delta ): diermodelstudies hebben het bestaan aangetoond van een andere familie van genen die de atletische prestaties aanzienlijk kunnen verbeteren, PPARD (peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor delta) en alfa-co-activatoren en bèta (PPARGC1A en PPARGC1B). Vooral de expressie van PPARD kan de doorgang bevorderen van spiervezels van type IIb tot snelle contractie (ook wel wit, "fast twitch" genoemd) en die van type IIa (intermediair) en type I-lens (ook rood genoemd), "slow twitch"), wat fysiologisch gebeurt na constante fysieke inspanning. IIb-vezels worden meestal gerekruteerd tijdens korte oefeningen die een grote neuromusculaire inspanning vergen. Ze worden alleen geactiveerd wanneer de rekrutering van slow-twitch-vezels maximaal is. Slow-twitch spiervezels (rood, type I of ST, van de Engelse "slow twitch"), worden in plaats daarvan gerekruteerd in lage intensiteit maar langdurige spieracties. Dunner dan witte, rode vezels behouden meer glycogeen en concentreren de enzymen die geassocieerd zijn met aerobe metabolisme. Mitochondriën zijn talrijker en groter, net als het aantal capillairen dat de enkele vezel injecteert. De verminderde grootte van de laatste vergemakkelijkt de diffusie van zuurstof van het bloed naar de mitochondriën, vanwege de kleinere afstand daartussen. Het is precies het overvloedige gehalte aan myoglobine en mitochondria die deze vezels hun rode kleur geven, waarvan hun naam is afgeleid.
Onderzoek naar een transgeen muismodel ("marathon-muis") dat PPARD te veel uitdrukt, heeft een enorme toename in weerstand tegen fysieke inspanning laten zien, zonder dat er sprake is van een toename van de spiermassa en het vermogen om te gaan met aerobe oefeningen.
Een synthetische verbinding (GW501516) werd ook geïdentificeerd die in staat was aan de PPARD-receptor te binden en deze te activeren; als zodanig zou het daarom ook bij de mens een mogelijk dopingmiddel kunnen vertegenwoordigen.
Angiogenese-gerelateerde genen : mogelijke doelen van genetische doping zijn ook genen die behoren tot families van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), weefselgroeifactor (TGF) en hepatocyten groeifactor (HGF); de expressie van deze genen is in feite gecorreleerd aan de toename in angiogenese (vorming van nieuwe bloedvaten).
De vorming van nieuwe bloedvaten betekent dat er een grotere toevoer van bloed, en dus van zuurstof, is naar het hart, spieren, lever en hersenen, met als gevolg een toename in het vermogen van weerstand tegen fysieke inspanning.
Stimulatie van angiogenese is ook nuttig in situaties van langdurige ischemie, zoals bij patiënten met myocardiale ischemie; Klinische proeven uitgevoerd op deze patiënten met behulp van in-vivo intra-spier of intra-coronaire injecties van VEGF en FGF hebben zeer positieve resultaten opgeleverd. Er zijn echter verschillende bijwerkingen en risico's verbonden aan angiogenese-stimulerende gentherapie, bijvoorbeeld het verhoogde risico van het induceren van de ontwikkeling van neoplastische ziekten en verergering van retinopathie en atherosclerose.
