algemeenheid
De vasodilatoren zijn geneesmiddelen die een ontspannende werking uitoefenen tegen de musculatuur van de bloedvaten, met als consequentie verwijding daarvan.
Daarom worden vasodilatorgeneesmiddelen voornamelijk gebruikt bij de behandeling van hypertensie .
Meer in detail verlagen de arteriële dilators de systemische vasculaire weerstand, waardoor de postloading op de linker ventrikel wordt verminderd; om deze reden vinden ze meestal gebruik bij de behandeling van hartfalen, angina en systemische pulmonale hypertensie.
De dilators van de aders daarentegen verminderen de voorspanning van het hart en verminderen de hydrostatische druk van de haarvaten, waardoor het begin van oedeem wordt tegengegaan. Deze vaatverwijders worden soms gebruikt bij de behandeling van hartfalen, maar zijn nuttiger bij de behandeling van systemisch en pulmonaal oedeem dat daardoor wordt veroorzaakt.
De vasodilatorgeneesmiddelen kunnen in verschillende klassen worden verdeeld, zowel als een functie van hun chemische structuur en als een functie van het werkingsmechanisme waardoor ze hun werking uitvoeren.
Deze klassen worden hieronder kort beschreven.
Antagonisten van de kanalen van Lenti del Calcio
Deze specifieke vaatverwijders werken door het antagoniseren van de spanningsafhankelijke calciumkanalen van het type L (anders gedefinieerd als langzame calciumkanalen), die vooral aanwezig zijn in de gladde spieren van bloedvaten. Door dit te doen, gaan deze geneesmiddelen de vasale vernauwing tegen en brengen vasodilatatie teweeg.
Dit is mogelijk omdat calcium een fundamentele rol speelt in de samentrekkingsmechanismen van glad spierweefsel. Na de toename van de intracellulaire niveaus van calciumionen vormen deze zelfde kationen in feite een complex met calmoduline, een bepaald type plasma-eiwit. Dit complex veroorzaakt de activering van het kinase dat fosforylering van de lichte keten van myosine induceert, waarvan de samentrekking van de vasculaire gladde spier is.
Daarom wordt, door de calciumkanalen van type L te blokkeren, de cascade van signalen die leiden tot spiersamentrekking stroomopwaarts geremd, waardoor het uiterlijk van vaatverwijding wordt bevorderd.
Deze categorie vaatverwijders omvat actieve ingrediënten zoals:
- Dihydropyridines zoals amlodipine (Norvasc®), nimodipine (Nimotop®) en nifedipine (Adalat®). In het bijzonder voert dit laatste actieve principe zijn vaatverwijdende werking voornamelijk uit op het niveau van de kransslagaders.
- Verapamil (Isoptin®) en diltiazem (Altiazem®). Opgemerkt moet worden dat deze calciumantagonisten ook worden gebruikt bij de behandeling van hartritmestoornissen; om deze reden zijn ze soms gegroepeerd in de categorie van antiaritmica.
Nitroderivaten met vaatverwijdende werking
Deze specifieke soorten vasodilatorgeneesmiddelen oefenen hun werking uit, van ontspanning van de vasculaire gladde spier, door de afgifte van stikstofmonoxide (NO).
Stikstofmonoxide is een gas met sterke vaatverwijdende eigenschappen, dat van nature wordt geproduceerd door de cellen van het endotheel van bloedvaten. Eenmaal vrijgekomen, is NO in staat de productie van cyclisch GMP (cyclisch guanosinemonofosfaat) te bevorderen, wat leidt tot een cascade van chemische signalen die leidt tot ontspanning van gladde spieren.
Daarom ondergaan de nitroderivatieverbindingen, eenmaal verondersteld, transformaties die leiden tot de synthese van NO, de directe verantwoorde- lijkheid voor de vaatverwijdende activiteit waarvan deze geneesmiddelen zijn voorzien.
Natrium nitroprussiate (Sodium Nitroprussiate®) behoort tot deze categorie vaatverwijdende geneesmiddelen.
Kaliumkanaalactivatoren
De vaatverwijders die tot deze categorie behoren, kunnen hun werking uitoefenen door de activering van de ATP-gevoelige kaliumkanalen, aanwezig op de vasculaire gladde spier. Dankzij de opening van deze kanalen is er in feite een toename van de afgifte van kaliumionen uit de cel, wat een hyperpolarisatie van het membraan veroorzaakt. Op zijn beurt resulteert hyperpolarisatie van het celmembraan in de sluiting van spanningsafhankelijke calciumkanalen, met als gevolg een verlaging van de calciumspiegels in het plasma. Dit alles leidt uiteindelijk tot de ontspanning van de gladde spieren, dus tot de vaatverwijding.
Actieve ingrediënten zoals pinacidil, nicorandil en minoxidil behoren tot deze categorie vaatverwijders. Het laatste actieve ingrediënt wordt echter niet langer gebruikt als een vaatverwijdend middel omdat het een bepaald type neveneffect veroorzaakt: hypertrichose. Momenteel is minoxidil in feite beschikbaar in farmaceutische formuleringen die geschikt zijn voor huidgebruik en wordt het gebruikt bij de behandeling van alopecia van verschillende oorsprong en aard.
Ten slotte is diazoxide ook een actief ingrediënt dat kan worden opgenomen in de categorie vaatverwijders die kaliumkanalen activeren. Dit actieve ingrediënt wordt echter meer gebruikt vanwege zijn vermogen om de bloedglucosespiegels te verhogen dan voor zijn vaatverwijdende eigenschappen en wordt momenteel gebruikt bij de behandeling van hypoglykemie.
Fosfodiesteraseremmers
Fosfodiesterasen zijn specifieke soorten enzymen waarvan het de taak is om de fosfodiesterbindingen te verbreken.
Er zijn ten minste elf verschillende isovormen van het enzym fosfodiësterase. Vanuit het oogpunt van vasodilatatie van de gladde spieren, zijn de van belang zijnde isovormen type 3 fosfodiësterasen (of PDE3, gelokaliseerd in de vasculaire gladde spier en in het hart) en type 5 fosfodiesterasen (of PDE5, beide gelokaliseerd in de spieren vlot vat, beide van het corpus cavernosum van de penis).
Type 3-fosfodiesterasen hebben de taak om het cyclische AMP (cyclisch adenosinemonofosfaat) af te breken, waardoor een vasoconstrictie wordt gegenereerd.
In feite voert de cyclische AMP normaal een werking van het vaatverwijdende type uit, door de activering van het defosforyleringsmechanisme van de myosine lichte keten die in feite de ontspanning van de vasculaire gladde spier veroorzaakt.
Aldus induceren PDE3-remmers een toename in de beschikbaarheid van cyclisch AMP, resulterend in vaatverwijding.
De PDE3-selectieve vasodilatoren voor remmers behoren tot actieve ingrediënten zoals amrinon, milrinon en enoximone .
Type 5 fosfodiësterasen zijn ook aanwezig op de vasculaire gladde spier, maar hun taak, in tegenstelling tot PDE3, is om cyclische GMP te degraderen. Daarom bevorderen PDE5-remmers vasodilatatie door een toename van cyclische GMP-waarden (zie het werkingsmechanisme dat wordt uitgeoefend door nitroderivatieve vasodilatoren).
Echter, selectieve PDE5-remmers - hoewel aanvankelijk gedacht als antihypertensiva - worden momenteel voornamelijk gebruikt bij de behandeling van erectiestoornissen, juist omdat ze een vaatverwijdende werking uitoefenen, zelfs op het niveau van de holle lichamen van de penis.
Onder de PDE5-remmers die bij de therapie worden gebruikt, noemen we sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) en vardenafil (Levitra®).
hydralazine
Hydralazine is een actief bestanddeel van de familie van vasodilatorgeneesmiddelen, maar heeft een vrij uniek werkingsmechanisme en wordt nog steeds niet volledig begrepen.
Uit de uitgevoerde onderzoeken lijkt het echter dat dit actieve principe dilatatie van de vasculaire gladde spier kan induceren via verschillende mechanismen, zoals:
- Hyperpolarisatie van het celmembraan door de opening van de kaliumkanalen;
- Remming van de activiteit van IP3 (inositoltrifosfaat), een tweede boodschapper die verantwoordelijk is voor de afgifte van calciumionen uit het sarcoplasmatisch reticulum;
- Stimulatie van stikstofmonoxidesynthese (NO).
Het vaatverwijdende effect van hydralazine is zeer specifiek voor arteriële bloedvaten en wordt beschouwd als een direct werkend vasodilatorgeneesmiddel.
Bijwerkingen
Het type bijwerkingen dat kan optreden na behandeling met vasodilatatoren kan variëren afhankelijk van het type actieve ingrediënt dat wordt gebruikt en de gekozen toedieningsroute.
Er kan echter worden gezegd dat veel van de bovengenoemde vasodilatorgeneesmiddelen bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals:
- Reflex tachycardie en verhoogde cardiale contractiekracht, veroorzaakt door de reflex van de baroceptor van het hart die optreedt als reactie op vasodilatatie en hypotensie die wordt uitgeoefend door vasodilatorgeneesmiddelen.
- Hypotensie, inclusief orthostatische hypotensie.
- Nier natrium retentie.
