Hoewel penicilline in het enkelvoud wordt gebruikt, verwijst het niet naar een enkel medicijn, maar naar een grote groep moleculen die worden gebruikt bij de behandeling van talrijke bacteriële infecties.
De ontdekking van penicilline
De ontdekking van penicilline wordt toegeschreven aan de arts en bioloog Alexander Fleming.
In 1928 deed Fleming onderzoek naar enkele ziekteverwekkende bacteriën en cultiveerde deze in speciale kweekplaten. Een van deze platen was verontreinigd met een schimmel, Penicillium notatum (nu bekend als Penicillium chrysogenum ). Het ding dat Fleming het meest trof, was niet het feit dat de schimmel in het kweekmedium was gegroeid, maar het feit dat het in staat was om alle bacteriën die eromheen waren te doden, waardoor een aura van remming van de bacteriegroei rond naar hun koloniën.
Fleming begreep onmiddellijk dat de antimicrobiële activiteit kon worden toegeschreven aan een stof die door dezelfde schimmel werd geproduceerd en isoleerde deze in een poging om deze specifieke stof te identificeren.
Na verschillende pogingen slaagde Fleming er eindelijk in om van zijn schimmel een soort "sap" te isoleren en het penicilline te noemen.
Fleming beheerde zijn penicilline aan dieren die besmet waren met dezelfde bacteriën die in vitro gevoelig waren voor deze stof en erin slaagden om positieve resultaten te bereiken. Het succes bij dieren zorgde ervoor dat Fleming pogingen tot penicilline deed, zelfs aan patiënten die infecties hadden opgelopen.
In 1929 besloot Fleming om zijn onderzoek en de resultaten van zijn klinische tests te publiceren. Helaas werd dit veelbelovende antimicrobiële middel vanwege een reeks ongunstige omstandigheden en vanwege de onmogelijkheid de penicilline zodanig te zuiveren dat het op volledige veiligheid en ook op grote schaal bruikbaar was voor mannen, terzijde geschoven.
Tien jaar later slaagde een groep Engelse chemici (waaronder Abraham, Chain, Florey en Heatley) er na uitgebreid onderzoek en verschillende pogingen uiteindelijk in om het kostbare antibioticum te isoleren. In 1941 begonnen klinische proeven met de werkzaamheid en veiligheid van penicilline bij menselijke infecties en in 1943 begon de productie ervan op grote schaal.
Algemene structuur van penicillines
De penicilline verkregen uit de kweken van P. notatum was in werkelijkheid geen enkel molecuul, maar een mengsel van verschillende verbindingen die verschilden door enkele variaties in hun chemische structuur. Het onderzoek dat later is uitgevoerd, heeft dit feit benadrukt; bovendien werd ontdekt dat - door veranderingen in de samenstelling van het kweekmedium aan te brengen - verschillende moleculen konden worden verkregen.
Meer precies werd ontdekt dat door toevoeging van fenylazijnzuur aan het kweekmedium penicilline G (nu bekend als benzylpenicilline ) werd verkregen. Indien anderzijds grote hoeveelheden fenoxyazijnzuur in het kweekmedium aanwezig waren, werd penicilline V verkregen (nu bekend als fenoxymethylpenicilline en wordt beschouwd als de voorloper van zuurbestendige penicillinen).
Er werd ook ontdekt dat door het elimineren van bepaalde elementen uit het schimmelkweekmedium, de hoofdkern van alle penicillinen kon worden verkregen: 6-aminopenicillaanzuur (of 6-APA ).
De 6-APA bevat daarin de farmacofoor van penicillines, dat is dat deel van het molecuul dat de antibiotische activiteit aan dit type geneesmiddelen verleent. Deze farmacofoor is de β-lactamring .
Dankzij de ontdekking van 6-APA was het mogelijk om - synthetisch - tal van nieuwe soorten penicillines te verkrijgen, waarvan sommige nog steeds worden gebruikt in de therapie.
Wat de volledig natuurlijke penicillines betreft, zijn de enige die vandaag nog in therapie worden gebruikt benzylpenicilline en fenoxymethylpenicilline.
indicaties
Voor wat het gebruikt
Dankzij de beschikbaarheid van talrijke en verschillende soorten moleculen zijn penicillines geïndiceerd voor de behandeling van een breed scala aan infecties veroorzaakt door meerdere bacteriën, zowel Gram-positief als Gram-negatief.
Actiemechanisme
Penicillines oefenen hun antibioticumwerking uit door de synthese van peptidoglycan (de bacteriële celwand) te remmen.
Peptidoglycan is een polymeer dat bestaat uit twee parallelle ketens van stikstofhoudende koolhydraten, samen verbonden door transversale bindingen tussen aminozuurresiduen. Deze transversale bindingen worden gevormd dankzij een bepaald enzym dat transamidase wordt genoemd .
De penicillines binden aan het transammidase en voorkomen de vorming van de hiervoor genoemde transversale bindingen, waardoor zwakke gebieden in de peptidoglycanische structuur worden gegenereerd die leiden tot cellysis en de daaruit volgende dood van de bacteriecel zelf.
Penicillineresistentie
Sommige soorten bacteriën zijn resistent tegen penicillines dankzij de productie van een bepaald enzym, β-lactamase . Dit enzym is in staat om de β-lactamring van penicillines te hydrolyseren, waardoor ze worden geïnactiveerd.
Om dit fenomeen te overwinnen, kunnen penicillines worden toegediend in associatie met andere specifieke typen moleculen, β-lactamaseremmers . Deze verbindingen kunnen de werking van bacteriële enzymen hinderen, waardoor penicillines hun therapeutische werking kunnen uitvoeren.
Antibioticaresistentie wordt echter niet alleen veroorzaakt door de productie van deze enzymen door bacteriën, maar kan ook door andere mechanismen worden veroorzaakt.
Deze mechanismen omvatten:
- Veranderingen in de structuur van antibiotische doelen;
- Creatie en gebruik van een metabole route anders dan die geremd door het medicijn;
- Op deze manier verhinderen veranderingen in celpermeabiliteit voor het geneesmiddel de doorgang of adhesie van het antibioticum aan het bacteriële celmembraan.
De ontwikkeling van antibioticaresistentie is de afgelopen jaren aanzienlijk toegenomen, voornamelijk door het misbruik en het misbruik dat ervan is gemaakt.
Daarom dreigt zelfs een klasse van moleculen die even groot en krachtig is als die van penicillines elke dag onbruikbaar en ineffectiever te worden als gevolg van de continue ontwikkeling van talrijke resistente bacteriestammen.
Classificatie van penicillines
Penicillines worden over het algemeen ingedeeld op basis van hun toedieningsweg, hun actiespectrum en hun chemische en fysieke kenmerken.
Penicilline vertraging
Deze penicillines worden gevonden in de vorm van zouten en worden parenteraal gebruikt.
De verzoute vorm van het medicijn maakt een langzame afgifte in het lichaam mogelijk nadat het eenmaal is toegediend.
Dit type penicilline wordt gebruikt wanneer een langdurige afgifte van het geneesmiddel nodig is om de concentratie van het plasmabioticum in de loop van de tijd constant te houden.
Benzylpenicilline benzathine en procainische benzylpenicilline maken deel uit van deze categorie.
Zuurstabiele penicillines
Penicillines worden gemakkelijk afgebroken in een zure omgeving, daarom kunnen ze ook in de maag worden afgebroken. Sommige soorten penicillines moeten parenteraal worden toegediend om afbraak te voorkomen.
Door enkele kleine veranderingen aan te brengen in de chemische structuur van penicillines, is het mogelijk om stabiele moleculen te verkrijgen, zelfs in een zure omgeving, waardoor orale toediening mogelijk is.
Zuurstabiele penicillinen zijn alle afgeleid van fenoxymethylpenicilline (penicilline V). Deze omvatten feneticilline, propicilline, fenbenicilline en clometocilline .
Resistente P-lactamase penicillines
Zoals de naam al aangeeft, zijn de penicillines die tot deze categorie behoren resistent tegen de werking van β-lactamasen.
Dit type penicilline wordt meestal parenteraal toegediend.
Methicilline, nafcilline, oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline en flucloxacilline behoren tot deze categorie.
Breed spectrum penicillines
Deze penicillines hebben een breed werkingsspectrum; daarom zijn ze nuttig bij het behandelen van talrijke soorten infecties.
Sommige penicillines die tot deze categorie behoren, kunnen oraal worden toegediend, terwijl andere parenteraal worden toegediend, maar ze zijn allemaal gevoelig voor bacteriële β-lactamasen. Daarom worden deze penicillines heel vaak toegediend in combinatie met β-lactamaseremmers.
Ampicilline, pivampicilline, bacampicilline, metampicilline, amoxicilline, carbenicilline, carindacilline, carfecilline, mezlocilline, piperacilline, azlocilline, sulbenicilline, temocilline en ticarcilline behoren tot deze categorie.
Β-lactamaseremmers
Deze verbindingen zijn geen penicillinen, maar bezitten een chemische structuur die sterk lijkt op die van 6-APA. Ze zijn in staat om bacteriële β-lactamasen te remmen, waardoor degradatie van penicillines wordt voorkomen en ze hun therapeutische werking kunnen uitoefenen. Bovendien hebben ze ook een zwakke antibacteriële werking.
Clavulaanzuur, sulbactam en tazobactam zijn β-lactamaseremmers.
Penicilline-allergie
Penicillines zijn een klasse geneesmiddelen die gemakkelijk allergische reacties kunnen veroorzaken. Over het algemeen zijn deze reacties mild en vertraagd van aard en kunnen ze optreden in de vorm van huiduitslag en jeuk.
Zeer zelden manifesteert intolerantie zich op een acute en ernstige manier, maar als dit gebeurt, moet het middel onmiddellijk worden gestopt.
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van acute en ernstige penicilline-intolerantie, zijn behandelingen met andere soorten β-lactam-antibiotica (zoals, bijvoorbeeld, op cefalosporine gebaseerde behandeling) ook gecontra-indiceerd.
Er kunnen echter gevallen zijn waarin personen zich bewust worden van penicillines zonder zich hiervan bewust te zijn; dit kan gebeuren met de inname van voedsel of medicijnen die besmet zijn door deze antibiotica.
De penicillines moeten in aparte planten worden bereid en verschillen van die voor de productie van andere geneesmiddelen, om accidentele besmetting en de mogelijke sensibilisatie van de personen te voorkomen, die vervolgens het besmette geneesmiddel gaan gebruiken.
Wat het voedsel betreft, moeten dieren waaraan antibiotica zijn toegediend echter lang stoppen met het gebruik van het medicijn voordat ze voor menselijke consumptie bestemd zijn.
In geval van allergie voor penicillines kunnen alternatieve antibiotica worden gegeven, zoals erytromycine (de stamvader van macrolide- antibiotica) of clindamycine (een antibioticum dat tot de klasse van lincosamiden behoort).
