Genen die betrokken zijn bij schizofrenie
Momenteel zijn de genen die betrokken zijn bij schizofrenie COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neuregulin 1) en DISC 1 (verstoord bij schizofrenie 1). Een aantal van de belangrijkste kenmerken gerelateerd aan de betrokken genen zullen kort worden toegelicht.
- COMT is het gen dat codeert voor een enzym dat catecholamines degradeert. Het komt tot uitdrukking in hoge concentraties in de prefrontale cortex en in de hippocampus, meer specifiek in de extra-synaptische ruimte. Omdat op het niveau van de prefrontale cortex de transporters voor de dopamine-neurotransmitter weinig zijn, is de hypothese geopperd dat COMT de functie heeft om de dopamine in de prefrontale cortex te compenseren. Sommige studies hebben ook aangetoond dat een enkelvoudig nucleotide polymorfisme op het COMT-gen een vermindering van enzymactiviteit in de hersenen en lymfocyten veroorzaakt. Deze afname in enzymactiviteit resulteert in een hoger niveau van dopamine in de prefrontale cortex.
- NRG1 en zijn ERB4-receptor spelen een zeer belangrijke rol tijdens de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. In het bijzonder lijken ze belangrijk te zijn voor de vorm van GABAergische interneuronen die parvalbumine bevatten. Niet alleen dat in de postnatale periode is waargenomen dat NRG1 een belangrijke rol speelt voor de plasticiteit in glutamaterge synapsen en ook is betrokken bij de differentiatie van oligodendrocyten.
- DISC1 is een verankerend eiwit met meerdere functies. Het is betrokken bij processen zoals proliferatie van neurale voorlopers, differentiatie en dendritische arborisatie. Op het niveau van de prefrontale cortex beïnvloedt het verbale vloeibaarheid.
Afwijkingen van het centrale zenuwstelsel
Samen met de beschreven genetische veranderingen is ook waargenomen dat op het niveau van de hersenen individuen die zijn aangetast door schizofrenie veranderingen in hun structuur en functioneren hebben.
- Piramidale neuronen vertegenwoordigen ongeveer 75% van de neuronen in de cortex. Het zijn neuronen die glutamaat gebruiken, een exciterende neurotransmitter, belangrijk voor de correcte uitvoering van cognitieve functies. Talrijke studies hebben de aanwezigheid van anatomische veranderingen op het niveau van deze neuronen aangetoond; schizofrene patiënten hadden bijvoorbeeld een reductie in dendritische stekels, kortere dendrieten en slechte verruiming in vergelijking met een gezond onderwerp. Dit heeft geleid tot de hypothese dat het individu dat wordt beïnvloed door schizofrenie een vermindering van exciterende inputs heeft, en daarom een verandering in het glutamaatsysteemniveau.
- GABAergic interneuronen, die GABA gebruiken, een remmende neurotransmitter, zijn goed voor ongeveer 25% van cortex neuronen. Ze reguleren de activiteit van piramidale neuronen. Het is nu bekend dat er bij schizofrenie een wijziging is van GABAergic-remmende neuronen in de cortex. In het bijzonder is een vermindering van de niveaus van GAD67 gedocumenteerd, het belangrijkste enzym dat GABA synthetiseert.
- De axonen die afkomstig zijn van neuronen van de thalamus en van dopaminerge neuronen in de middenhersenen, moduleren de activiteit van pyramidale neuronen en van GABAergische interneuronen. Er is aangetoond dat schizofrene personen een verlaging van het dopaminerge signaal te zien krijgen die mogelijk te wijten is aan een vermindering van het aantal axonen of een verminderde dopamine-synthese. Er is ook verondersteld dat de verminderde beschikbaarheid van dopamine afhankelijk kan zijn van een verandering op het COMT-genniveau, verantwoordelijk voor dopaminegehalten in de cortex.
Aangezien de tekorten gerelateerd aan het werkgeheugen een eigenaardig kenmerk van de betreffende pathologie lijken te zijn, is het logisch dat een poging om de aard van de veranderingen die de neuronale circuits in de cortex beïnvloeden te begrijpen, nuttig kan zijn voor de identificatie van nieuwe moleculaire doelwitten.
Onlangs is, naast de hierboven genoemde klassieke neurotransmittersystemen, aangetoond dat andere signaleringssystemen ook kunnen worden veranderd bij schizofrenie. Hiervan lijkt de chinurenine-route, verantwoordelijk voor de synthese van quinurenezuur, een belangrijke rol te spelen. Het is zelfs aangetoond dat quinurenezuur in hoge concentraties aanwezig is in de hersenen van mensen met schizofrenie.
Quinurene zuur
Quinurene zuur is een product dat is afgeleid van het metabolisme van het aminozuur tryptofaan, heeft een neuro-remmende werking in het centrale zenuwstelsel en is betrokken bij sommige neurodegeneratieve ziekten. Talrijke studies suggereren dat geneesmiddelen die in staat zijn om het hoge gehalte aan quinureenzuur in de hersenen van schizofrene patiënten te verminderen, kunnen worden gecombineerd met het huidige antipsychotische behandelingsschema, om cognitieve stoornissen van deze aandoening te behandelen. Er is inderdaad aangetoond dat antipsychotica kunnen reageren op positieve symptomen zoals hallucinaties en waanideeën, maar niet in staat zijn om te reageren op cognitieve gebreken. Er zijn veel hoop op deze nieuwe therapeutische strategie waarbij quinurenezuur wordt gebruikt. In feite zijn er studies uitgevoerd op diermodellen waarin de cognitieve vaardigheden werden getest na behandeling met quinurenezuur. Uit deze studies bleek dat slechts 28% van de dieren waarin overproductie van chinureninezuur was veroorzaakt, geen problemen hadden opgelost die de controledieren gemakkelijk hadden opgelost.
