Tijdens de folliculaire fase van de ovariumcyclus zijn de groei en differentiatie van de follikels processen die worden onderworpen aan een delicate en precieze balans tussen de niveaus van circulerende hormonen en de productie van hun receptoren in de folliculaire cellen. Als de niveaus van circulerende hormonen en het uiterlijk van hun receptoren samenvallen, kan de folliculaire ontwikkeling doorgaan; omgekeerd, als deze voorwaarde niet wordt bereikt, ondergaan de follikels degeneratie en vorming van atretische eierstoklichamen.
Hormonale regulatie is een fundamenteel mechanisme voor het beheersen van de ovariumcyclus.
Er zijn vijf hormonen die deelnemen aan het complexe proces van positieve en negatieve feedback om folliculogenese te reguleren:
- Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) uitgescheiden door de hypothalamus
- follikel stimulerend hormoon (FSH)
- luteïniserend hormoon (LH)
- oestrogeen
- progesteron
De hormonen geproduceerd door de hypofyse (FSH en LH) en de hormonen geproduceerd door de eierstok (oestrogeen en progesteron) hebben antagonistische effecten (controle op negatieve feedback).
Om de continue productie van primaire follikels in het periodieke fenomeen ovulatie te transformeren, moeten er ten minste twee positieve feedbackmechanismen optreden:
- antrale fase: exponentiële productie van oestrogenen;
- preovulatoire fase: exponentiële productie van FSH en LH.
Oogenese en folliculaire ontwikkeling
Follikelstimulerend hormoon ( FSH ) is een eiwithormoon dat wordt uitgescheiden door de voorkwab van de hypofyse en werkt op de geslachtsklieren. FSH secretie begint te stijgen in de laatste dagen van de menstruatiecyclus en is hoger tijdens de eerste week van de folliculaire fase. Verhoogde FSH-niveaus maken de rekrutering mogelijk van ongeveer 10 follikels in de antrale fase (Graaffollikels) voor toegang tot de menstruatiecyclus. Deze follikels, geïnduceerd door folliculogenese, concurreren met elkaar voor overheersing (tijdens de ovulatie komt slechts één volwassen ei vrij).
Het FSH-hormoon bindt zich aan de receptoren van granulosacellen en bevordert hun groei en proliferatie, waardoor de omvang van de follikels zelf toeneemt. Verder induceert hetzelfde hormoon de expressie van receptoren voor het luteïniserend hormoon (LH) op het granulosacelfembraan in de ontwikkelende follikels.
Onder invloed van FSH, worden het enzym oestrogeensynthase en cytochroom P450 geactiveerd, die de granulosacellen stimuleren door oestrogeenuitscheiding.
Deze verhoging van het oestrogeengehalte stimuleert de productie van gonadotropine-vrijmakend hormoon ( GnRH ), dat de afgifte van FSH en LH gonadotrofinen uit de voorkwab van de hypofyse induceert, die een stimulerend effect op de groei van de follikel uitoefenen.
Het luteïniserend hormoon ( LH ) heeft de volgende acties:
- activeert androgeensynthese door theca-cellen (buitenste laag van granulosacellen). De uitgescheiden androgenen leiden vervolgens tot het niveau van de granulosacellen die moeten worden omgezet in oestrogenen;
- stimuleert de proliferatie, differentiatie en uitscheiding van folliculaire cellen van de theca;
- verhoogt de expressie van LH-receptoren op het granulosacelmembraan.
Verhoogd oestrogeen
Twee of drie dagen voordat de LH-niveaus beginnen te stijgen, in het algemeen rond de zevende dag van de cyclus, komt een van de gerekruteerde follikels naar voren als dominant.
Oestrogenen werken negatief op de hypothalamus en op de voorkwab van de hypofyse: de dominante follikel scheidt oestrogeen in grote hoeveelheden af, tot een zodanig niveau dat de productie van GnRH wordt onderdrukt, waardoor de afscheiding van LH en FSH wordt geremd.
Deze afname in de productie van LH- en FSH-hormonen leidt tot atresie (dood) van de meeste niet-dominante follikels.
Tijdens de initiële en tussenstadia van de folliculaire fase bevorderen oestrogenen een verscheidenheid aan fysiologische veranderingen door het hele lichaam, inclusief veranderingen in de omgeving van de baarmoeder die kenmerkend zijn voor de proliferatieve fase.
Dezelfde hormonen bevorderen ook de veranderingen die het lichaam voorbereiden op volgende menstruatiecyclusgebeurtenissen:
- tijdens de gehele folliculaire fase stimuleert het verhogen van het oestrogeengehalte in het bloed de vorming van een nieuwe endometriale laag en het baarmoedermyometrium;
- de expressie van progesteronreceptoren op endometriumcellen induceren, waardoor het endometrium reageert op de toenemende niveaus van progesteron tijdens de late proliferatieve fase en gedurende de gehele luteale fase.
Pico van LH en ovulatie
Bij lage concentraties remmen oestrogenen gonadotropines, terwijl ze bij hoge concentraties hun afgifte stimuleren. In de late folliculaire fase neemt de oestrogeenproductie exponentieel toe, wat de secretoire activiteit van de hypothalamus en de voorkwab van de hypofyse beïnvloedt en leidt tot de stimulatie van de secretie van het luteïniserend hormoon (LH).
Deze gebeurtenissen bepalen een positief feedbackcircuit: LH-spiegels nemen toe, oestrogeenuitscheiding wordt verder gestimuleerd, dus de afgifte van luteïniserend hormoon wordt verder bevorderd. De uitscheiding van LH neemt dramatisch toe, resulterend in een opstijgende fase van plasma-LH-niveaus (pre-ovulatoire LH-piek). Onder invloed van de LH-piek wordt de endocriene activiteit van de theca-cellen eerst gestimuleerd en vervolgens geleidelijk uitgeschakeld. Op dit punt zorgt het LH-hormoon ervoor dat deze cellen progestagene hormonen synthetiseren.
Deze veranderingen in endocriene activiteit gaan gepaard met de hervatting van meiose en de rijping van het cytoplasma van de eicel, uitmondend in ovulatie.
