Β-secretase-remmers
Zoals hierboven beschreven (zie vorig artikel), wordt de proteolytische afbraak van het Aβ-precursoreiwit (APP) gemedieerd door het β-secretase dat betrokken is bij de eerste passage van de amyloïdogene route (later zagen we dat γ-secreta's tussenbeide kwamen). Daarom vertegenwoordigt β-secretase ook een potentieel therapeutisch doelwit. Momenteel worden twee geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus, roglitazon en pioglitazon, bestudeerd voor milde tot matige ziekte van Alzheimer, hoewel klinische studies nog geen gunstige effecten hebben aangetoond. In het bijzonder is rosiglitazon, beter bekend als Avandia ®, een oraal hypoglycemisch middel dat de PPAR-γ-receptor (peroxisomeproliferatedactivatedreceptor-γ) stimuleert. Bij de ziekte van Alzheimer is Avandia in staat om een verlaging van de niveaus van Aβ42 te bevorderen (een van de fragmenten die wordt gevormd door de proteolytische snit van APP die wordt genoemd in het hoofdstuk over de pathogenese van de ziekte van Alzheimer). In een kleine studie van personen met de ziekte van milde Alzheimer vertoonden patiënten die Avandia kregen een hoger niveau van cognitieve prestaties dan de placebogroep na 4 tot 6 maanden behandeling. Opgemerkt moet worden dat type 2 diabetes mellitus, insulinemetabolisme en de ziekte van Alzheimer op verschillende manieren verwant zijn. In feite hebben epidemiologische onderzoeken aangetoond dat er een verhoogd risico is op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer bij personen met diabetes mellitus type 2. Analyse van de nadelige effecten, een klinisch onderzoek uitgevoerd bij personen met de ziekte van Alzheimer toonde aan dat rosiglitazon wordt goed verdragen, in feite verschilt de frequentie van bijwerkingen in de behandelingsgroepen niet van die waargenomen in de placebogroepen. Een van de meest aanzienlijke bijwerkingen, geassocieerd met het gebruik van rosiglitazon, is oedeem gemeld. Rosiglitazon is echter een geneesmiddel dat wordt onderzocht vanwege de bijwerkingen ervan op het cardiovasculaire systeem. Daarom heeft AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau), na een beoordeling door de EMA (Europees Geneesmiddelenbureau), de verkoop verboden van alle specialiteiten die rosiglitazon bevatten in Italië. In de Verenigde Staten blijft het echter op de markt maar onderhevig aan aanzienlijke beperkingen. Een andere agonist van PPAR-γ, pioglitazon, beter bekend om zijn handelsnaam Actos ®, wordt getest als een mogelijk medicijn bij de ziekte van Alzheimer. In vergelijking met rosiglitazon heeft pioglitazon minder nadelige effecten op het cardiovasculaire systeem. Dit geneesmiddel lijkt echter in verband te worden gebracht met blaaskanker en om deze reden is het in sommige landen, waaronder Frankrijk, ingetrokken, terwijl in andere landen het gebruik ervan onderhevig is aan beperkingen op voorschrift en gebruik.
Alpha-secretase-stimulatoren
Alvorens enkele geneesmiddelen te beschrijven die als stimulator van α-secretasen werken, is het vermeldenswaard dat alfa-secretase deel uitmaakt van de alternatieve metabole route van APP (Amyloid Precursor Protein), de niet-amyloïdogene route genoemd. Op deze manier wordt het APP afgebroken door het alfa-secretase dat vervolgens leidt tot de vorming van een oplosbaar N-terminaal fragment en een transmembraan C-terminaal fragment. Vervolgens wordt de laatste afgebroken door de y-secretase in twee verdere niet-toxische fragmenten.
Er is aangetoond dat twee eiwitten, ADAM 10 en ADAM 17, behorende tot de metalloproteinase- en desintegrine-familie, verantwoordelijk zijn voor de a-secretase-activiteit. Aldus vertegenwoordigt de stimulering van a-secretase en de daaruit volgende bevordering van de niet-amyloïdogene route van APP, een verdere potentiële therapeutische strategie, momenteel gebaseerd op het gebruik van muscarinische receptoragonisten van het type M1, eerder beschreven. Van etazolaat is aangetoond dat het een geneesmiddel is dat in staat is a-secretase te stimuleren. Het werkt als een modulator van de γ-aminoboterzuurreceptor (GABA).
Het is bekend dat met de progressie van de ziekte van Alzheimer de proteolytische snede die optreedt door de alfa-secretase op het niveau van het amyloïde precursor-eiwit (APP) aanzienlijk wordt verminderd, met als gevolg een toename in cognitieve schade. Deze splitsing van APP vindt plaats binnen het Aß-segment, waardoor de vorming van amyloïdogene fragmenten wordt voorkomen en in plaats daarvan leidt tot de vorming van sAPPa, een oplosbaar fragment dat neurotroof en pro-cognitief is. In sommige onderzoeken is waargenomen dat lage concentraties van etazolaat de vorming van sAPPa in neuronen van diermodellen stimuleren, wat aantoont dat etazolaat ook een neuroprotectief medicijn is.
Ontstekingsremmende middelen
NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen). Er is waargenomen dat NSAID's een potentiële remmende activiteit hebben ten aanzien van de productie van toxische Ap-fragmenten, maar ze kunnen ook de ontstekingsprocessen die inherent zijn aan de ziekte van Alzheimer, zoals complementactivatie, chemokine-expressie, cytokineproductie en van stikstofmonoxide. Daarom kunnen NSAID's ook een beschermende werking uitoefenen op de ziekte van Alzheimer, zowel door de productie van het Aβ42 (toxisch) fragment te verminderen, en door de pro-inflammatoire mechanismen te remmen, die ook de activering van astrocyten en microglia inhouden. In sommige observationele onderzoeken werd gezien dat personen die NSAID's gebruikten een verminderd risico op Alzheimer vertoonden, hoewel dit verband hield met de duur van de behandeling en met de vraag in welk stadium van het leven ze werden ingenomen. Onder de NSAID's die zijn geanalyseerd bij de primaire preventie van de ziekte van Alzheimer, zijn er naproxen en celecoxib . Deze twee geneesmiddelen leidden echter niet tot cognitieve verbeteringen bij oudere patiënten. Verder werd ook aangetoond dat het gebruik van celecoxib het cardiovasculaire risico verhoogde, zodat het gebruik ervan in de vroege stadia werd onderbroken. Ibuprofen is ook getest op de preventie van de ziekte van Alzheimer, maar het gebruik ervan heeft geen significante verbetering van de cognitieve prestaties aangetoond.
Verbindingen die werken op het tau-eiwit
Het Tau-eiwit is verantwoordelijk voor de vorming van neurofibrillaire knopen, die pathognomische kenmerken zijn, samen met de accumulatie van P-amyloïde plaques, van de ziekte van Alzheimer. Onder normale omstandigheden maakt tau deel uit van het neuronale cytoskelet. Een abnormale en overmatige fosforylering van dit eiwit bevordert zijn aggregatie in gepaarde dubbele helixstrengen, die zich ophopen op de intracellulaire niveau vormende neurofibrillaire knopen. Deze laatste bevorderen cytoskeletale degeneratie en neuronale dood. Momenteel omvatten de potentiële verbindingen die werken tegen de accumulatie van hypergefosforyleerd tau-eiwit kinase-remmers die fosforylering bevorderen. Deze kinasen omvatten GSK-3 (glycogensynthase kynase-3) en CDK-5 (cycline-afhankelijk kinase-5). Tot op heden zijn echter weinig stoffen die tot deze klasse van verbindingen behoren, getest op mensen. Van de moleculen die in staat zijn om GSK-3 te remmen, is er bijvoorbeeld lithiumhydrochloride, dat voor sommige psychische stoornissen wordt gebruikt. Met betrekking tot de ziekte van Alzheimer werd waargenomen dat chronische toediening van lithium een vermindering van de hyperfosforylering van het tau-eiwit induceert en ook leidt tot een verbetering van de cognitieve prestaties.
Valproïnezuur, een ander medicijn, was ook in staat om GSK-3 te remmen. Over het algemeen wordt valproïnezuur gebruikt bij de behandeling van epilepsie, maar recentelijk heeft een groep Engelse wetenschappers de hypothese geopperd dat deze verbinding in staat is om de beginfase van de ziekte van Alzheimer om te keren. Na een reeks experimenten met diermodellen, die aantoonden hoe de toediening van valproïnezuur het geheugen verbeterde en leidde tot een vermindering van plaquevorming, is de wetenschappelijke gemeenschap ook begonnen te experimenteren met personen die lijden aan de ziekte van Alzheimer.
Een andere interessante verbinding lijkt methyleenblauw te zijn, een verbinding die algemeen bekend is in de laboratoriumpraktijk, omdat deze in het algemeen wordt gebruikt als een cel en weefselkleurstof. In de medische praktijk daarentegen is het gebruik ervan gerelateerd aan aften en cystitis, terwijl het in de keuken als verfstof wordt gebruikt. Er werd waargenomen dat orale toediening van methyleenblauw, bekend onder de handelsnaam Rember®, de verslechtering van het geheugen bij mensen met de ziekte van Alzheimer vertraagde.
Methyleenblauw lijkt daarom anti-tau-eigenschappen te hebben, die de vorming van neurofibrillaire knopen voorkomen die worden gegeven door een abnormale fosforylering van het tau-eiwit, en wanneer toegediend aan individuen die lijden aan de ziekte van Alzheimer induceert het een stabilisatie van neuronale degeneratie.
