algemeenheid
Sulfonamiden (ook bekend als sulfonamiden) zijn chemotherapeutische antibacteriële geneesmiddelen die worden verkregen door chemische synthese, in tegenstelling tot antibiotica die van natuurlijke oorsprong zijn.
Sulfonamides - Algemene chemische structuur
Vanuit chemisch oogpunt zijn deze antimicrobiële stoffen sulfonamiden die zijn afgeleid van azokleurstoffen.
Sulfonamiden behoren tot de eerste antibacteriële middelen die in de handel worden gebracht en bij de therapie worden gebruikt.
Tegenwoordig is het gebruik van sulfonamiden echter afgenomen ten gunste van antibiotica, zoals bijvoorbeeld penicillinen of cefalosporinen. Hun relatief lage kosten betekenen echter dat deze antimicrobiële middelen nog steeds een plaats op de markt voor anti-infectieuze agentia vinden.
De ontdekking van sulfonamiden
De ontdekking van de antimicrobiële activiteit van sulfonamiden gebeurde toevallig in het midden van de jaren dertig.
Het begon allemaal toen de Duitse chemicus Gerhard Domagk de activiteit van een bepaalde azo-kleurstof, de ' rode Prontosil ', begon te bestuderen.
Domagk hoopte dat deze kleurstof zou kunnen worden behouden door sommige soorten bacteriële cellen en niet door menselijke cellen (vergelijkbaar met wat gebeurde met de Gram-kleurmethode), in een poging om een potentieel gif te verkrijgen tegen de bacteriën die in staat waren om om diezelfde kleurstof te behouden. De rode Prontosil bleek echter absoluut ineffectief te zijn in in-vitrotests . In plaats daarvan bleek het in vivo effectief te zijn bij de behandeling van streptokokkeninfecties bij muizen.
Een paar jaar later ondernamen scheikundigen en farmacologen Jacques Tréfouël, Daniel Bovet en Federico Nitti studies over de rode Prontosil.
De chemici ontdekten dat de urine van de kleurstoffen die met de kleurstof werden behandeld, effectief was in het remmen van bacteriegroei in vitro, wat niet het geval was bij het gebruik van rode Prontosil als zodanig.
De fractionering van de urine van muizen behandeld met rode Prontosil leidde tot de identificatie en isolatie van de verbinding met antibacteriële activiteit: het amide van para-aminobenzensulfonzuur (of p-aminobenzensulfonzuur), beter bekend als sulfanilamide .
De onderzoekers kwamen tot het inzicht dat de rode Prontosil zelf niet was voorzien van antibacteriële activiteit, maar - eenmaal ingenomen door de muis - hij leed aan een metabolische afbraak in de lever die leidde tot de synthese van het eigenlijke antibacteriële molecuul, dat wil zeggen de synthese van sulfanilamide . Daarom zou de rode Prontosil vandaag als een prodrug worden beschouwd.
indicaties
Voor wat het gebruikt
Sulfonamiden zijn antibacteriële middelen met een breed werkingsspectrum en zijn bijzonder effectief tegen Gram-negatieve bacteriën (met uitzondering van Pseudomonas spp.).
Er zijn talrijke soorten sulfonamiden, die elk geschikt zijn voor de behandeling van bepaalde soorten infecties.
In het algemeen kan worden gesteld dat sulfamedicijnen kunnen worden gebruikt bij de behandeling van:
- Infecties veroorzaakt door Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae en Haemophilus spp. ;
- Primaire ongecompliceerde infecties van de urinewegen;
- Ooginfecties;
- colitis;
- De ziekte van Crohn.
Verder wordt in het bijzonder een sulfonamide (sulfadiazine) topisch gebruikt voor de behandeling van brandwonden en is ook effectief tegen bepaalde soorten schimmels.
Actiemechanisme
Bij de concentraties die in de therapie worden gebruikt, hebben sulfadrugs een bacteriostatische werking, dwz ze remmen de groei van bacteriële cellen.
Sulfonamiden kunnen worden gedefinieerd als antimetabolieten, dwz moleculen die interfereren met de vorming en / of het gebruik van een normale metaboliet die in de bacteriecel aanwezig is.
Meer in het bijzonder interfereren deze antibacteriële middelen met de synthese van tetrahydrofoliumzuur, een essentieel tussenproduct voor de synthese van purine- en pyrimidinebasen die daarna bacterieel DNA zullen vormen.
In detail remmen de sulfamedicijnen op een competitieve manier een van de enzymen die betrokken zijn bij de synthese van het hiervoor genoemde tetrahydrofoliumzuur: het dihydropteroaatsynthetase . De sulfonamiden vervangen het endogene substraat van dit enzym, para-aminobenzoëzuur (of p-aminobenzoëzuur of PABA ).
Een eenvoudige toename van de cellulaire concentratie van PABA is echter voldoende om het sulfonamide uit de binding met dihydropteroaatsynthetase te verdringen en aldus de synthese van tetrahydrofoliumzuur te hervatten.
Om dit fenomeen te overwinnen, worden sulfasubstanties heel vaak toegediend in combinatie met trimethoprim (of trimethoprime), een antibacterieel medicijn dat dihydrofolaatreductase remt, een ander enzym dat betrokken is bij de synthese van tetrahydrofoliumzuur.
Met de combinatie van deze twee antibacteriële geneesmiddelen is er daarom een dubbele enzymremming die daarom een bacteriedodend effect heeft.
Het is belangrijk om erop te wijzen dat sulfamedicijnen zeer selectieve antibacteriële middelen zijn voor bacteriële cellen, omdat dihydropteroaatsynthetase niet aanwezig is in menselijke cellen.
Weerstand tegen sulfonamiden
Sulfonamide-resistentie is vrij wijdverspreid maar wordt langzaam bereikt.
Bacteriën kunnen resistentie tegen deze antibacteriële middelen ontwikkelen door middel van drie verschillende mechanismen:
- Productie van enzymen die resistent zijn tegen sulfonamiden;
- Verhoogde productie van PABA, op een zodanige wijze dat de binding van sulfonamide met dihydropteroaatsynthetase wordt verdrongen;
- Geef deze synthetische route op en gebruik alternatieve metabole routes voor nucleïnezuursynthese.
Classificatie van sulfonamiden
Sulfonamiden kunnen worden geclassificeerd op basis van hun chemische structuur. We kunnen daarom de volgende onderverdeling maken:
- Sulfasalazopyridine (of sulfasalazine) en sulfapiridine behoren tot deze groep.
- Derivaten van 2-amino pyrimidine, sulfadiazine, sulfametazine en sulfamethoxydiazine behoren tot deze groep;
- Afgeleid van pyridazine, sulfacloropiridazine en sulfamethoxypyridazine behoren tot deze groep;
- Afgeleid van pyrazine, sulfaleen behoort tot deze groep;
- Afgeleid van pentatomische heteroring, maakt sulfamethoxazol deel uit van deze groep.
Bijwerkingen
Het is duidelijk dat elk sulfonamide verschillende soorten bijwerkingen kan veroorzaken, maar sommige van deze nadelige effecten kunnen gemeenschappelijk zijn voor de hele klasse antibacteriële middelen.
Onder de verschillende ongewenste effecten typisch voor de klasse van sulfonamiden, herinneren wij ons:
- Allergische reacties bij gevoelige personen die kunnen optreden in de vorm van koorts, huiduitslag en fotosensibilisatie;
- Nier- en leverschade;
- Hemolytische anemie en andere bloedaandoeningen;
- Stevens-Johnson-syndroom;
- Ulceratie van de slijmvliezen van de ogen, mond en urethra.
