ifosfamide

Ifosphamide is een middel tegen kanker dat tot de klasse van alkyleringsmiddelen behoort. De structuur is vergelijkbaar met die van cyclofosfamide, maar het vertoont verschillen met betrekking tot het spectrum en antineoplastische activiteit.

Ifosfamide - Chemische structuur

indicaties

Voor wat het gebruikt

Het is geïndiceerd voor de behandeling van vele soorten kanker, zoals:

Testicular kanker;
Longkanker;
Hodgkin en non-Hodgkin-lymfomen;
osteosarcoom;
Blaaskanker;
Wekedelensarcoom;
Ovarium- en baarmoederhalskanker;
Borstkanker;
Pancreascarcinoom;
Hypernefroom.

Bij hoge doses wordt ifosphamide gebruikt voor de voorbereidende therapie voor hematopoietische stamceltransplantatie (progenitorcellen waarvan bloedcellen afkomstig zijn).

waarschuwingen

Het fosfamide moet worden toegediend onder de strikte controle van een arts die gespecialiseerd is in de toediening van geneesmiddelen tegen chemotherapie tegen kanker.

Aangezien ifosphamide de onderdrukking van het immuunsysteem veroorzaakt, zijn patiënten die met het medicijn worden behandeld, meer blootgesteld aan het risico van het verwerven van infecties en het ontwikkelen van latente infecties.

Ifosfamide heeft neurotoxiciteit, dus patiënten moeten onder nauwlettend toezicht worden gehouden en - mocht zich een encefalopathie ontwikkelen - de behandeling met geneesmiddelen worden gestopt.

Vanwege de nefrotoxiciteit (toxiciteit voor de nieren) en urotoxiciteit (toxiciteit in de urinewegen) van het fosfamide, moeten deze functies worden gecontroleerd bij patiënten vóór, tijdens en na de behandeling met het geneesmiddel.

Vanwege de cardiotoxiciteit is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van ifosphamide bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen.

Ifosfamide is een prodrug, dat wil zeggen, om zijn cytotoxische werking uit te oefenen (toxisch voor cellen), het moet eerst worden geactiveerd door levermetabolisme. Deze activering omvat de vorming van de zogenaamde actieve metabolieten van het efosfamide die de antitumoractiviteit uitvoeren.

Bij patiënten met verminderde leverfunctie kan de activering van het geneesmiddel aanzienlijk worden verminderd, wat leidt tot een vermindering van de therapeutische werkzaamheid.

interacties

De toediening van ifosfamide in combinatie met geneesmiddelen die de ernst van toxische effecten kunnen verhogen, vereist een zorgvuldige evaluatie, op individuele basis, van de verwachte voordelen en risico's.

Er kan een verhoging van de hematotoxiciteit (toxiciteit voor de bloedcellen) en / of immunosuppressie zijn na de gelijktijdige toediening van ifosfamide en andere geneesmiddelen, zoals:

ACE-remmers, geneesmiddelen voor de behandeling van hypertensie;
Cisplatine en carboplatine, geneesmiddelen tegen kanker;
Natalizumab, een monoklonaal antilichaam dat wordt gebruikt bij de behandeling van multiple sclerose en de ziekte van Crohn;
Allopurinol, een medicijn voor de behandeling van jicht;
Hydrochloorthiazide, een diureticum voor de behandeling van hypertensie.

De cardiotoxiciteit van ifosphamide kan worden verhoogd indien gelijktijdig toegediend met anthracycline (antibiotische geneesmiddelen met antitumorale werking) of na behandeling met bestralingstherapie in het hartgebied.

Toediening van amiodaron (een antiaritmicum) in combinatie met ifosphamide kan de longtoxiciteit verhogen.

Ifosphamide kan het anticoagulans vermogen van warfarine verhogen met een verhoogd risico op bloedingen.

Het gebruik van tamoxifen (geneesmiddel tegen kanker) tijdens behandeling met ifosfamide kan het risico op trombo-embolische complicaties verhogen.

De nefrotoxiciteit van fosfamide kan toenemen in geval van gelijktijdige inname van:

Carboplatin en cisplatine ;
Aminiglycoside-antibiotica ;
Aciclovir, een antiviraal geneesmiddel;
Amphotericin B, een antischimmelmedicijn.

Het risico op hemorragische cystitis wordt verhoogd door gelijktijdig gebruik van ifosfamide met busulfan (een kankerbestrijdingsmiddel) of als het wordt ingenomen na behandeling met blaasontsteking.

De toxische effecten op het centrale zenuwstelsel veroorzaakt door ifosfamide kunnen toenemen in geval van gelijktijdige toediening van anti- emetische geneesmiddelen, tranquillizers, narcotica en antihistaminica .

Gelijktijdige toediening van ifosfamide en enzyminducerende geneesmiddelen kan de productie van toxische metabolieten verhogen. Voorbeelden van deze medicijnen zijn:

Fenobarbital, een barbituraat;
Fenytoïne, primidon en carbamazepine, geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie;
Rifampicine, een bacteriedodend antibioticum;
Benzodiazepines ;
Corticosteroïden ;
Sint-janskruid (of sint- janskruid ), een medicinale plant met antivirale en antidepressieve eigenschappen.

Gelijktijdige toediening van ifosfamide en cytochroom P3A4-remmers kan de vorming van toxische metabolieten voor het centrale zenuwstelsel en de nieren bevorderen. Deze remmers zijn:

Ketoconazol, itraconazol en fluconazol, antischimmelmiddelen;
Sorafenib, een geneesmiddel dat is goedgekeurd als primaire behandeling voor nierkanker;
Aprepitant, een medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van braken veroorzaakt door antineoplastische chemotherapie.

Alcoholgebruik kan de emetische effecten veroorzaakt door het fosfamide verhogen.

Patiënten die met ifosfamide worden behandeld, mogen geen grapefruit of derivaten daarvan gebruiken, omdat dit fruit stoffen bevat die de metabolische activering van het geneesmiddel kunnen verminderen.

Ifosfamide en vaccins

Ifosphamide is in staat om het immuunsysteem te onderdrukken. Deze onderdrukking zou kunnen leiden tot een verminderde respons op vaccinaties. Bovendien kunnen patiënten die zijn gevaccineerd met levende verzwakte virusvaccins infecties ontwikkelen en verhoogde vaccin-bijwerkingen ervaren.

Bijwerkingen

Ifosphamide induceert bijwerkingen die afhankelijk zijn van verschillende factoren, zoals het type ziekte dat moet worden behandeld, de hoeveelheid toegediend geneesmiddel en de toestand van de patiënt. Bovendien reageert elk individu op een andere manier op de therapie, dus er wordt niet gezegd dat alle bijwerkingen met dezelfde intensiteit optreden bij elke patiënt.

myelosuppressie

Ifosphamide kan myelosuppressie veroorzaken, dat wil zeggen, beenmergactiviteit onderdrukken. Dit leidt tot een vermindering van de productie van bloedcellen, wat kan leiden tot:

Bloedarmoede (afname van het hemoglobinegehalte in het bloed), het belangrijkste symptoom van het ontstaan van anemie is het gevoel van fysieke uitputting ;
Leukopenie (verlaagde witte bloedcellen), met verhoogde vatbaarheid voor contractie van infecties ;
Bloedplaatjes (verlaging van het aantal bloedplaatjes), dit leidt tot het ontstaan van blauwe plekken en abnormale bloedingen met een verhoogd risico op bloedingen .

Toxiciteit op het centrale zenuwstelsel

Therapie met ifosfamide kan verwarring, slaperigheid, hallucinaties, psychotisch gedrag, convulsies en extrapiramidale symptomen (dwz vergelijkbare Parkinson-symptomen) veroorzaken. In sommige gevallen kan het ook coma veroorzaken.

Meestal lossen deze symptomen op na enkele dagen na het stoppen van de behandeling. Genezing is echter niet altijd volledig en er zijn gevallen geweest waarbij dit type toxiciteit fataal was.

Nefrotoxiciteit en urotoxiciteit

Ifosphamide veroorzaakt aandoeningen van de nierfunctie en de urinewegen. De bijwerkingen veroorzaakt door deze soorten toxiciteit zijn onder andere:

Afname van glomerulaire filtratie;
Verhoogd serumcreatinine;
proteïnurie;
cylindruria;
fosfaturie;
glucosurie;
Acute tubulaire necrose;
Acuut en chronisch nierfalen;
Hemorrhagische cystitis;
Urineweginfecties.

Om de toxische effecten op de nieren te verminderen, kan ifosphamide worden toegediend in combinatie met natriummercapto- ethaansulfonaat (ook wel mesna genoemd ); deze verbinding is in staat om de toxische metabolieten van het geneesmiddel te binden aan de niertubulus, waardoor de toxiciteit ervan wordt verlaagd.

cardiotoxiciteit

Ifosfamide veroorzaakt cardiale toxiciteit, die in sommige gevallen fataal is. De bijwerkingen veroorzaakt door dit soort toxiciteit zijn:

Ventriculaire en supraventriculaire aritmieën;
Atriale tachycardie;
Boezemfibrilleren;
Pulsvrije ventriculaire tachycardie;
Giftige cardiomyopathie die leidt tot een hartaanval met congestie en hypotensie.

Longtoxiciteit

Therapie met ifosfamide kan het ontstaan van interstitiële pneumonie, pulmonale fibrose en respiratoire insufficiëntie, in sommige gevallen zelfs dodelijk, bevorderen.

alopecia

Behandeling met ifosfamide kan in het algemeen leiden tot haar- en haarverlies. Deze bijwerking verdwijnt over het algemeen na het einde van de behandeling.

Maag-darmstoornissen

Het kan misselijkheid, braken en diarree veroorzaken .

Braken kan worden gecontroleerd met behulp van anti-braakmiddelen.

Diarree kan worden behandeld met geneesmiddelen tegen diarree en het is noodzakelijk om veel te drinken om verloren gegane vloeistoffen aan te vullen.

Bovendien kan ifosphamide buikpijn, enteritis, stomatitis, obstipatie, colitis en slijmvliesulceratie veroorzaken .

Oogaandoeningen

Therapie met ifosfamide kan wazig zicht, conjunctivitis en oogirritatie veroorzaken .

Toxiciteit van het oor

Therapie met ifosfamide kan doofheid, gehoorverlies, duizeligheid en oorsuizen veroorzaken, wat een gevoel van piep in de oren is dat kan worden waargenomen als een pulserend geluid, zoals een fluitje, een ratelend geluid of een ritselend geluid.

Lever- en galaandoeningen

Het kan schade aan de lever en de galwegen veroorzaken. Onder de belangrijkste bijwerkingen vinden we leverfunctiestoornissen, hepatitis, veno-occlusieve leverziekte en geelzucht .

Stoornissen in de mondholte

Ifosphamide kan leiden tot het ontstaan van kleine zweren in de mondholte, het gevoel van een droge mond en pijn . Om deze symptomen te voorkomen, is het belangrijk om voldoende vocht in te nemen en uw tanden regelmatig schoon te maken met een zachte tandenborstel.

onvruchtbaarheid

Ifosfamide interfereert met oogenese en spermatogenese en kan bij beide geslachten steriliteit veroorzaken.

Bij vrouwen kan het tijdelijke of permanente amenorroe veroorzaken (onderbreking van de menstruatiecyclus). Bij jongens tijdens pre-puberteit kan behandeling met ifosfamide leiden tot oligospermie of azoöspermie (respectievelijk vermindering of afwezigheid van sperma in het ejaculaat).

carcinogenese

Behandeling met ifosfamide kan leiden tot secundaire tumoren zoals acute leukemie, lymfoom, sarcomen en schildklierkanker. Tumoren kunnen zowel tijdens als na jaren van stoppen met chemotherapie verschijnen.

Actiemechanisme

Ifosfamide is een prodrug die geactiveerd moet worden door levermetabolisme om zijn werking uit te oefenen. Zodra het is omgezet in zijn actieve metabolieten, zal ifosphamide zijn eigen cytotoxische werking kunnen uitoefenen.

Fosfamide is een alkylerend agens dat in staat is om alkylgroepen in de dubbele DNA-streng te verweven. Op deze manier ondergaat het DNA wijzigingen die voorkomen dat de cel correct repliceert, en veroordeelt het om het proces van geprogrammeerde celdood, apoptose genaamd, te ondergaan.

Gebruiksmodus - Posologie

Het is beschikbaar voor injectie en intraveneuze infusie. Het verschijnt als een droog poeder dat - vóór toediening - moet worden opgelost in een geschikt oplosmiddel. De administratie kan plaatsvinden:

Door een canule (een dunne buis) die in een ader van een arm of hand wordt ingebracht;
Via een centraal veneuze katheter die subcutaan in een ader nabij het sleutelbeen wordt ingebracht;
Via de PICC- lijn ( Peripherally Inserted Central Catheter ) wordt in dit geval de katheter ingebracht in een perifere ader, gewoonlijk van een arm. Deze techniek wordt gebruikt voor het langdurig toedienen van middelen tegen kanker.

De gebruikelijke dosis is 50-60 mg / kg lichaamsgewicht, gedurende 5 opeenvolgende dagen. In elk geval wordt de dosering vastgesteld door de oncoloog volgens de te behandelen pathologie en de omstandigheden van elke individuele patiënt.

In het geval van immuungecompromiteerde patiënten met cardiale, hepatische en / of reeds bestaande nieraandoeningen, kan een aanpassing van de geneesmiddeldosering nodig zijn.

Zelfs bij oudere patiënten kan een verlaging van de toegediende dosis noodzakelijk zijn.

Zwangerschap en borstvoeding

Ifosphamide kan genotoxische effecten hebben en schade toebrengen aan de foetus. Het gebruik van het geneesmiddel is daarom gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, vooral tijdens het eerste trimester.

Het geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk en kan de pasgeborene schaden, zoals pancytopenie en diarree. Daarom mogen moeders die met het medicijn worden behandeld geen borstvoeding geven.

Het fosfamide is mutageen voor mannelijke en vrouwelijke geslachtscellen; daarom moeten patiënten van beide geslachten die met het medicijn worden behandeld, adequate voorzorgsmaatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen. Voorzorgsmaatregelen moeten ook worden genomen na het einde van de chemotherapie, gedurende een periode van ten minste zes maanden.