De oorsprong
De geschiedenis van artemisin en de mogelijke therapeutische effecten begon op 23 mei 1967, toen in China de National Antimalarial Drug Research Group, met meer dan 600 instituten, een massale screening startte om nieuwe actieve ingrediënten met anti-parasitaire activiteit te identificeren.
Afbeelding: Artemisin-chemische structuur
Slechts enkele jaren later, omstreeks 1972, werd uitgegaan van een plant die van oudsher werd gebruikt in de Chinese geneeskunde - namelijk Artemisia annua - artemisin. Er werd ontdekt dat dit actieve principe, met zijn complexe chemische structuur, in staat is om een anti-malariamiddelwerking uit te oefenen, zelfs tegen geneesmiddelresistente parasieten.
In 1976 hebben de verschillende studies het mogelijk gemaakt om het belangrijkste werkingsmechanisme van Artemisin te verduidelijken. In het bijzonder zou deze geoxideerde sesquiterpeen dankzij zijn specifieke endoperoxidestructuur kunnen interageren met het ijzerion, waardoor vrije radicalen worden gevormd en leiden tot de dood van de cel als gevolg van oxidatieve shock.
De hoge ijzerconcentratie in malariële plasmodia zou dus de bijzondere gevoeligheid van deze parasieten voor de werking van artemisin rechtvaardigen.
LET OP: Artemisin is ook bekend als qinghaosu .
Therapeutische perspectieven
Zelfs tumorcellen vertonen grote intracellulaire ijzerionconcentraties, gecombineerd met een hoog aantal transmembraanreceptoren voor transferrine (nodig voor het invangen van extracellulair ijzer en transporteren ervan in de cel).
Het ijzerion is in feite noodzakelijk om de verergerde snelheid van mitotische deling te ondersteunen die neoplastische cellen onderscheidt. Het is niet verrassend dat transmembraan receptor concentraties voor transferrine perfect correleren met tumor agressiviteit.
Vanwege de belangrijke ijzerconcentraties zijn kwaadaardige cellen theoretisch gevoeliger voor het pro-oxiderende effect van artemisine, waardoor het in feite vrij selectief is.
Op basis van deze bewijzen en deze aannames zijn we al enkele jaren begonnen met het experimenteren met het gebruik van Artemisin en de meer selectieve derivaten, zoals Artesunato en Diidroartemisina (DHA), op het gebied van oncologie.
Tot op heden blijven de belangrijkste therapeutische beloften van deze actieve ingrediënten dus precies die met betrekking tot oncologische en immunologische pathologieën.
Antitumor werkingsmechanismen
De enorme impuls die het onderzoek heeft gehad op de antitumoreffecten van artemisine, onderstreept door het groeiende aantal studies dat in dit verband is gepubliceerd, heeft ons in staat gesteld om, via verschillende moleculaire modellen, verschillende potentiële werkingsmechanismen te veronderstellen en in sommige gevallen te bevestigen actief principe
Momenteel lijken de antitumor eigenschappen van artemisin en zijn derivaten te worden ondersteund door:
- antiproliferatieve activiteit : in staat om de ongebalanceerde activiteit van de replicatieve cyclus die kankercellen kenmerkt, te reguleren. In het bijzonder lijken deze actieve principes de expressie te beheersen van de cyclinen en van de verwante kinasen, die betrokken zijn bij de voortgang van het proliferatieve proces.
Dit alles zou daarom resulteren in een stop in celproliferatie.
- Een proapoptotische activiteit: zoals waargenomen in verschillende carcinoomcellijnen. Meer precies, artemisine, met name indien gebruikt in hoge doseringen, zou de activering van pro-apoptotische factoren kunnen induceren, waarbij de activering van biologische mechanismen die betrokken zijn bij DNA-fragmentatie en de daaruit voortvloeiende celdood wordt bepaald.
- Een antimetastatische activiteit : vooral belangrijk voor de micro-metastasen die zijn ontstaan in de eerste fasen van tumorontwikkeling. Dit type actie lijkt gerelateerd te zijn aan het vermogen van het artemisine om de expressie van metalloproteasen en andere eiwitten behorend tot de integrinefamilie, betrokken bij de adhesie van de tumorcel aan de extracellulaire matrix, te remmen.
- Een antiangiogene activiteit: uit het eerste experimentele bewijsmateriaal komt het vermogen van artemisine om de expressie van factoren zoals VEGF en FGF te remmen, klassiek betrokken bij het fenomeen van angiogenese, naar voren. Meer bepaald zouden deze factoren de vorming van intra- en peritumorale vasculaire structuren vergemakkelijken, noodzakelijk om de tumormassa te voeden en om de diffusie van neoplastische klonen door bloed te vergemakkelijken.
- Een activiteit van chemotherapeutische ondersteuning: interessante bewijzen hebben aangetoond hoe de toevoeging van artemisine en zijn derivaten aan de klassieke chemotherapie het cytotoxische tumoreffect van de behandeling kan versterken, vooral in het geval van onvoldoende responsieve ziekten of helaas door geneesmiddelen geïnduceerde tumoren resistant. De werkingsmechanismen van deze activiteit zijn echter nog niet opgehelderd.
De studies
Ondanks het feit dat de meeste van de studies in dit opzicht nog steeds experimenteel zijn, en daarom voornamelijk op cellijnen of diermodellen worden uitgevoerd, zijn de gegevens tot op heden bijzonder veelbelovend, mede dankzij een redelijk reproduceerbaar werkingsmechanisme.
In-vitrotests : verschillende artikelen hebben de cytotoxische activiteit van artemisine en zijn derivaten op cellijnen van mastocytoom en renine-adenocarcinoom van de muis aangetoond.
Nauwkeuriger gezegd, resulteerde de 72 uur incubatie van deze cellijnen met artemisinine in een inhibitie van 70 - 90% van hun proliferatie, door de inductie van het apoptotische proces en de arrestatie van de celcyclus, zoals blijkt uit werken van moleculaire geneeskunde.
Groot effect werd ook bereikt door artemisine te associëren met de klassieke cytotoxische en chemotherapeutische geneesmiddelen, klassiek gebruikt op therapeutisch gebied.
In het kielzog van deze studies heeft het Therapeutische Ontwikkelingsprogramma van het Nationaal Kankerinstituut de remmende werkzaamheid van artemisine en zijn halfsynthetische derivaten zelfs tegen cellijnen van colon-, borst-, ovarium- en centraal zenuwstelselcarcinoom waargenomen, pancreas, long en tegen melanoom en leukemie.
In vivo tests - experimentele modellen: de successen van in vitro studies hebben ertoe geleid dat onderzoekers die betrokken zijn bij de strijd tegen kanker de werkzaamheid van Artemisin en zijn derivaten ook in experimentele modellen van dierkanker testen.
In deze studies, meestal uitgevoerd op solide tumoren, werd waargenomen dat de inname van artemisine de exponentiële groei van de tumor aanzienlijk kon vertragen, wat niet alleen leidde tot een algehele verbetering van het klinische beeld, maar ook tot een significante vermindering van de mortaliteit .
Klinisch onderzoek: artemisine en derivaten daarvan zijn ook gebruikt in klinische onderzoeken bij mensen en in enkele klinische gevallen. Interessante successen zijn waargenomen voor plaveiselcelcarcinoom van het strottenhoofd, voor hypofyse macroadenoom en voor sommige vormen van longkanker.
In al deze onderzoeken zijn de bovengenoemde actieve ingrediënten toegevoegd aan de klassieke chemotherapie.
Er zijn nog veel onderzoeken gaande om het reële klinische potentieel van deze derivaten te begrijpen.
Artemisin toxiciteit
Hoewel langetermijnstudies nog niet bestaan en daarom in staat zijn de potentiële toxische effecten te verifiëren die verband houden met het therapeutisch gebruik van artemisine, laten de eerste experimentele onderzoeken bij bijzonder hoge doseringen overwegend neurotoxische effecten zien.
Verwijzend naar de studies gepubliceerd in de literatuur over het gebruik van artemisine als antimalaria, lijkt dit actieve ingrediënt echter goed verdragen door standaard doseringen.
Toekomstige toepassingen
Artemisin is al jaren aanbevolen voor de gevoelige antimalariamiddelen.
Echter, dit actieve principe is recent tamelijk effectief gebleken, vooral vanwege het sterke cytostatische en cytotoxische potentieel.
Experimentele studies hebben de hoge antitumor-werkzaamheid van artemisine en zijn derivaten aangetoond, doordat ze een verder therapeutisch alternatief voor clinici kunnen bieden, in het bijzonder tegen tumoren die bijzonder agressief of onvoldoende goed reageren op therapie.
Het hele wetenschappelijke landschap, gebaseerd op deze veelbelovende studies, hoopt dat de verschillende klinische onderzoeken die momenteel worden uitgevoerd, de uitgevoerde therapeutische hypotheses kunnen valideren, waardoor de potentiële therapeutische keuzes ten gunste van de arts voor de strijd tegen kanker worden uitgebreid.
bibliografie
Differentiaaleffect van artemisinine tegen kankercellijnen.
Tilaoui M, muis HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Bioprospect. 2014 juni; 4 (3): 189-96.
Artemisininederivaat artesunaat induceert radiosensitiviteit in cervicale kankercellen in vitro en in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Radiat Oncol. 25 maart 2014; 9: 84
Synergistische remming van angiogenese door artesunaat en captopril in vitro en in vivo.
Krusche B, Arend J, Efferth T.
Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 454783.
[Onderzoek naar vooruitgang in antitumoractiviteiten van artemisinine en zijn derivaten].
Yang H, Tan XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2013 aug; 35 (4): 466-71
Artemisinine induceert apoptose in menselijke kankercellen.
Singh NP, Lai HC.
Antikanker Res. 2004 juli-aug; 24 (4): 2277-80.
Dihydroartemisinine is een remmer van de eierstokkankercelgroei.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 Jul; 28 (7): 1045-56
Antitumoractiviteit van artemisinine en zijn derivaten: van een bekend antimalariamiddel tot een mogelijk antikankergeneesmiddel.
Crespo-Ortiz MP, Wei MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597
Dihydroartemisinine (DHA) induceert caspase-3-afhankelijke apoptose in humane longadenocarcinoom ASTC-a-1-cellen.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci. 2009 2 februari; 16: 16
