artikel ontleend aan de afstudeerscriptie van Dr. Boscariol Lorenzo
Recente ontwikkelingen op het gebied van gentherapie openen nieuwe en interessante perspectieven voor de behandeling van verschillende pathologieën; sinds de eerste testen van genetische therapie werden uitgevoerd met eiwitten die strikt gerelateerd zijn aan doping (bijv. erytropoëtine en groeihormoon), is de connectie tussen dit en de sport evident.
In theorie kunnen alle niveaus van eiwitten in ons lichaam worden gemoduleerd door middel van gentherapie.
De conferentie over genetische doping die in maart 2002 werd gehouden door WADA [Pound R, WADA 2002], en het 'Europese congres over harmonisatie en toekomstige ontwikkelingen in antidopingbeleid' dat plaatsvond in Arnhem, Nederland, gaf in hetzelfde jaar wetenschappers, artsen, artsen, overheden, antidopingorganisaties en farmaceutische bedrijven de mogelijkheid om informatie uit te wisselen over de resultaten van onderzoek en methoden om deze nieuwe dopingtechniek te onderzoeken. .
Met ingang van 1 januari 2003 heeft het Internationaal Olympisch Comité (IOC) genetische doping opgenomen in de lijst van verboden klassen van stoffen en methoden [WADA, 2007]. Sinds 2004 neemt het WADA de verantwoordelijkheid op zich om de internationale dopinglijst te publiceren, die jaarlijks wordt bijgewerkt. De methode van genetische doping die in deze lijst is opgenomen, wordt gedefinieerd als het niet-therapeutische gebruik van cellen, genen, genetische elementen of de modulatie van genetische expressie, met het doel de atletische prestaties te verbeteren.
Dit artikel is bedoeld om:
- om te verduidelijken of het in de sport daadwerkelijk mogelijk is om gebruik te maken van de steeds groter wordende kennis die voortkomt uit gentherapie, een nieuwe en veelbelovende tak van de traditionele geneeskunde;
- identificeer de mogelijke manieren waarop gentherapie kan worden gebruikt om de prestaties te verbeteren.
In het verleden hebben zelfs die medicijnen die zich nog in een experimentele onderzoeksfase bevonden, ruimte gevonden in de sportwereld; om deze reden uitten zowel het Wereldantidopingagentschap (WADA) als het Internationaal Olympisch Comité (IOC) hun zorgen.
"De atleten werden niet allemaal hetzelfde geboren" : dit is het citaat van Sir Roger Bannister, de eerste man die de mijl reisde in minder dan 4 minuten. Mensen van verschillende etnische afkomst kunnen de anderen voor zijn, denk maar aan West-Afrikaanse racers die korte afstand races domineren, of aan atleten uit Oost-Afrika die de marathon winnen; aan de andere kant domineren blanken in zwemwedstrijden.
In dit tijdperk van genetica en genomics zal het mogelijk zijn om de genen te identificeren die de genetische aanleg van een persoon voor een specifieke sport bepalen [Rankinen T at al., 2004]. De studie van genen op jonge leeftijd kan de beste manier zijn om een geweldige atleet van een kind te ontwikkelen en om een specifiek persoonlijk trainingsprogramma te maken. Deze studie toegepast op atleten kan ook worden gebruikt om specifieke trainingsmethoden te identificeren met als doel de genetische aanleg voor dat type training te vergroten [Rankinen T at al., 2004].
Maar zal de studie van genen resulteren in betere atleten? Marion Jones en Tim Montgomery waren beide 100 meter snelkampioenen, ze hadden een baby in de zomer van 2003. Zelfs Steffi Graf en Andre Agassi (beide nummer één in de tenniswereldkampioenschappen) hebben kinderen. Deze kinderen zullen waarschijnlijk de voorkeur genieten boven anderen, maar er zijn ook andere factoren, zoals milieu- en psychologische factoren, die zullen bepalen of ze kampioen worden of niet.
Gentherapie kan worden gedefinieerd als de overdracht van genetisch materiaal in menselijke cellen voor de behandeling of preventie van een ziekte of disfunctie. Dit materiaal wordt weergegeven door DNA, RNA of door genetisch gewijzigde cellen. Het principe van gentherapie is gebaseerd op de introductie in de cel van een therapeutisch gen om te compenseren voor het afwezige gen of om het afwijkende gen te vervangen. Over het algemeen wordt DNA gebruikt, dat codeert voor het therapeutische eiwit en wordt geactiveerd wanneer het de kern bereikt.
"De meeste atleten nemen drugs" [De Francesco L, 2004]. Een onderzoek door het Drug Research Center concludeerde dat minder dan 1% van de Nederlandse bevolking minstens één keer dopingproducten gebruikte, voor in totaal ongeveer 100.000 mensen. 40% van deze mensen gebruikt al jaren doping en de meesten van hen doen krachttraining of bodybuilding. Het gebruik van dopingmiddelen in topsport lijkt voor de algemene bevolking groter dan 1% te zijn, maar het exacte aantal is niet bekend. Het percentage topsporters dat positief test op dopingcontroles schommelde de afgelopen jaren tussen 1, 3% en 2, 0% [DoCoNed, 2002].
De definitie van genetische doping geformuleerd door het WADA laat ruimte voor vragen: wat doet niet-therapeutisch precies? Kunnen patiënten met spierfunctiestoornissen die met gentherapie worden behandeld, worden toegelaten tot de wedstrijden? Dezelfde overweging geldt voor kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie en die nu het EPO-gen ontvangen dat codeert voor erytropoëtine om het herstel van de beenmergfunctie te versnellen.
Huidig gentherapieonderzoek wordt ook uitgevoerd om het genezingsproces van een wond te versnellen of om spierpijn na een oefening te verlichten; dergelijke praktijken kunnen door iedereen niet als "therapeutisch" worden beschouwd en hun prestatieverhogende eigenschappen kunnen in twijfel worden getrokken.
Vanuit klinisch oogpunt zou het passender zijn om de definitie van genetische doping beter te specificeren, vooral in het licht van oneigenlijk gebruik van genoverdrachtstechnologieën.
WADA (deel M3 van de World Anti-Doping Code (versie 1 januari 2007) rechtvaardigde het verbod op genetische doping via de volgende punten: a) bewezen wetenschappelijk bewijs, farmacologisch effect of ervaring, dat de stoffen of methoden in de lijst de mogelijkheid om sportprestaties te verhogen; b) het gebruik van de stof of methode leidt tot een reëel of verondersteld risico voor de gezondheid van de sporter. c) het gebruik van doping schendt de geest van sport. Deze geest wordt beschreven in de introductie van de Code met verwijzing naar een reeks waarden zoals ethiek, fair play, eerlijkheid, gezondheid, plezier, vreugde en respect voor de regels.
In tegenstelling tot therapieën op somatische cellen, zijn wijzigingen van de kiemlijnen permanent en worden ze ook doorgegeven aan de nakomelingen. In dit geval zijn er naast het mogelijke risico voor de gezondheid van de sporters ook risico's voor derden, zoals het nageslacht, de ouders of partners.
Op het gebied van de farmacogenetica, waarvan de ontwikkeling afhangt van de gecombineerde inspanningen van de wetenschap en de farmaceutische industrie, is het hoofddoel het ontwikkelen van "op maat gemaakte" geneesmiddelen voor ieder van ons. Zoals bekend, hebben veel medicijnen een volledig ander effect afhankelijk van wie ze neemt. Dit komt omdat hun ontwikkeling generiek is en geen rekening houdt met individuele genetische kenmerken. Als de farmacogenetica zich zou verspreiden in de sportwereld, zou het idee van concurrentie tussen ogenschijnlijk gelijke atleten die zichzelf voorbereiden op min of meer vergelijkbare manieren achterhaald kunnen raken.
Klinische experimentele gegevens van gentherapie hebben zeer bemoedigende resultaten opgeleverd bij patiënten met ernstige gecombineerde immunodeficiëntie [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] en hemofilie B [Kay MA, et al. 2000]. Bovendien heeft angiogene therapie door vectoren die de groeifactor van vasculair endotheel voor de behandeling van coronaire ziekten tot expressie brengen, goede resultaten bij angina opgeleverd [Losordo DW et al., 2002].
Als de overdracht van genen die coderen voor weefselgroeifactoren werd gebruikt [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], de behandeling van de verschillende schade die is geassocieerd met sporten, zoals ligamentruptuur of spiertranen, zou theoretisch kunnen resulteren in een betere regeneratie. Deze benaderingen worden nu geëvalueerd op diermodellen, maar de komende jaren zullen ook klinische onderzoeken naar mensen zeker worden geactiveerd.
In 1964 maakte de Noord-Finse skiër Eero Mäntyranta de inspanningen van de tegenstanders nutteloos door twee Olympische gouden medailles te winnen op de Spelen in Innsbruck, Oostenrijk. Na enkele jaren werd aangetoond dat Mantyranta een drager was van een zeldzame mutatie in het Erytropoëtinereceptorgen, die, met afbreuk aan de normale feed-backcontrole op het aantal rode bloedcellen, polycytemie bepaalt met een consequente toename van 25-50% in zuurstoftransportcapaciteit. Het vergroten van de hoeveelheid zuurstof naar de weefsels betekent een toename van de weerstand tegen vermoeidheid. Mäntyranta had wat elke atleet wil: EPO. Sporters van de toekomst kunnen mogelijk in het lichaam een gen introduceren dat in staat is om het effect na te bootsen van de genetische mutatie die van nature voorkomt in Mäntyranta en die bevorderlijk is voor de prestaties.
De insuline-achtige groeifactor (IGF-1) wordt zowel door de lever als door de spier geproduceerd en de concentratie ervan hangt af van die van het menselijke groeihormoon (hGH).
Training, suggereert Sweeney, stimuleert spiervoorlopercellen, 'satellieten' genoemd, om ontvankelijker te zijn voor IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Het toepassen van deze behandeling op sporters zou betekenen dat de tenen van de tennisspeelster, het kalf van de hardloper of de biceps van de bokser versterkt moeten worden. Deze therapie wordt verondersteld relatief veiliger te zijn dan EPO, omdat het effect alleen wordt gelokaliseerd op de doelwitspier. Deze aanpak zal waarschijnlijk al in de komende jaren op mensen worden toegepast.
Een isovorm van de insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1), de mechanische groeifactor (FGM), wordt geactiveerd door mechanische stimuli, zoals b.v. spieroefening. Dit eiwit stimuleert naast spiergroei een belangrijke rol bij het herstellen van spierweefsel (zoals bijvoorbeeld gebeurt na intensieve training of competitie).
MGF wordt geproduceerd in spierweefsel en circuleert niet in het bloed.
VEGF vertegenwoordigt de groeifactor van vasculair endotheel en kan worden gebruikt om de groei van nieuwe bloedvaten te vergemakkelijken. VEGF-therapie werd ontwikkeld om coronaire bypass te produceren bij patiënten met ischemische hartaandoeningen, of om ouderen met perifere arteropathie te helpen. Genen die coderen voor VEGF kunnen de groei van nieuwe bloedvaten bevorderen, waardoor een grotere toevoer van weefselzuurstof mogelijk wordt.
Tot nu toe zijn gentherapie-experimenten uitgevoerd voor ziekten zoals hartischemie [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005], of perifere arteriële insufficiëntie
[Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003]. Als deze behandelingen ook zouden worden toegepast op atleten, zou dit resulteren in een toename van het zuurstof- en voedingsgehalte van de weefsels, maar vooral ook in de mogelijkheid om de uitputting van de spier, zowel hart als skelet uit te stellen.
Omdat VEGF al in veel klinische onderzoeken wordt gebruikt, zou genetische doping al mogelijk zijn!
De normale differentiatie van de musculoskeletale massa is van fundamenteel belang voor de juiste functionaliteit van het organisme; deze functie wordt mogelijk gemaakt dankzij de werking van myostatine, een eiwit dat verantwoordelijk is voor de groei en differentiatie van skeletspieren.
Het werkt als een negatieve regulator en remt de proliferatie van satellietcellen in spiervezels.
Experimenteel wordt myostatine in vivo gebruikt om spierontwikkeling in verschillende zoogdiermodellen te remmen.
Myostatine is actief, zowel met een autocriene als een paracriene mechanisme, zowel in het musculoskeletale als het hartgebied. De fysiologische rol is nog steeds niet volledig duidelijk, hoewel het gebruik van myostatine-remmers, zoals follistatine, bijvoorbeeld een dramatische en wijdverbreide toename van de spiermassa veroorzaakt [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Dergelijke remmers kunnen de regeneratieve toestand verbeteren bij patiënten die lijden aan ernstige ziekten zoals Duchenne spierdystrofie [Bogdanovich S et al., 2002)].
Deze supertopi konden de trap op met zware gewichten aan de staart. In hetzelfde jaar toonden drie andere onderzoeksgroepen aan dat het fenotype van het algemeen "runderweefsel met dubbele spier" het gevolg was van een mutatie van het coderende myostatinegen [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Onlangs werd een homozygote mstn - / - mutatie ontdekt bij een Duits kind dat buitengewone spiermassa ontwikkelde. De mutatie was geïndiceerd als het effect van remming van myostatin-expressie bij mensen. Het kind ontwikkelde spieren goed bij de geboorte, maar naarmate hij ouder werd, nam ook de ontwikkeling van de spiermassa toe en op 4-jarige leeftijd was hij al in staat om gewichten van 3 kilo op te heffen; hij is de zoon van een voormalig topsporter en zijn grootouders stonden bekend als mannen van veel lotsbeschikkingen.
Genetische analyse van de moeder en het kind onthulde een mutatie van het myostatine-gen met als gevolg een mislukte eiwitproductie [Shuelke M et al., 2004].
Zowel in het geval van experimenten uitgevoerd op de muis door de groep van Se-Jin Lee, en in dat van het kind, was de spier zowel in de dwarsdoorsnede (hypertrofie) als in het aantal myofibrillen (hyperplasie) gegroeid [McPherron et al., 1997].
Pijn is een onprettige sensorische en emotionele ervaring die gepaard gaat met werkelijke of potentiële weefselbeschadiging en wordt beschreven in termen van dergelijke schade [iasp]. Vanwege zijn onaangenaamheid, kan de emotie van pijn niet worden genegeerd en induceert het subject dat de (schadelijke) stimuli probeert te vermijden die daarvoor verantwoordelijk zijn; dit aspect configureert de beschermende functie van pijn.
In de sport kan het gebruik van krachtige pijnstillende medicijnen ertoe leiden dat atleten trainen en concurreren buiten de normale pijngrens.
Dit kan aanzienlijke risico's voor de gezondheid van de sporter inhouden, omdat de laesie aanzienlijk kan verergeren en een permanente blessure kan worden. Het gebruik van deze medicijnen kan de sporter ook psycho-fysieke afhankelijkheid van hen veroorzaken.
Een alternatief voor de wettelijke pijnstillers zou kunnen zijn om analgetische peptiden zoals endorfines of enkefalines te gebruiken. Preklinisch dieronderzoek heeft aangetoond dat de genen die coderen voor deze peptiden een effect hebben op de perceptie van ontstekingspijn [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
Echter, gentherapie om pijn te verlichten is nog ver verwijderd van de klinische toepassing.
Tweede deel: risico's van genetische doping "
Bewerkt door : Lorenzo Boscariol
