algemeenheid
De behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) omvat verschillende therapeutische opties die in staat zijn de ziekte gedurende lange tijd onder controle te houden. Het uitvoeren van routinematige analyses van bloed en beenmerg en frequente evaluatie van een hematoloog of oncoloogspecialist, laat toe de progressie van het neoplasma te volgen.
Uit de resultaten van medisch onderzoek (bloedbeeld, cytogenetische en moleculaire testen) is het mogelijk om te begrijpen:
- De mate van effectiviteit van de behandeling in de loop van de tijd en de evolutie van de therapiereactie;
- Als de ziekte niet langer reageert op medicijnen (weerstand tegen therapie).
Monitoring en respons op therapie
De juiste bewaking van het beloop van de pathologie is van fundamenteel belang om de effectiviteit van de therapie te verifiëren en om bijgevolg snel te kunnen ingrijpen in het geval dat de behandeling mislukt.
De cytogenetische analyse en de moleculaire biologie onderzoeken worden, naast diagnostische doeleinden, ook gebruikt om de mate van respons op het therapeutisch protocol te beoordelen en om de mogelijke persistentie van ziekte na behandeling ( studie van de minimale restziekte ) te benadrukken:
- Volledige hematologische respons : wanneer de therapie een effect begint te produceren, is het aantal leukemische cellen verminderd. Hematologische tests zijn niet langer in staat om afwijkende klonen te detecteren, maar dit is mogelijk met cytogenetische analyse.
- Volledige cytogenetische respons : wordt verkregen wanneer de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom (Ph) niet langer wordt gedetecteerd door conventionele cytogenetische analyse (standaardbenadering voor het volgen van de respons op behandeling) of met in situ fluorescente hybridisatie (FISH), een techniek die het percentage Ph + beenmergcellen. De cytogenetische analyse, uitgevoerd op geaspireerd beenmergspecimen, is ook de enige methode om de aanwezigheid van chromosomale veranderingen te bepalen, aanvullend op het Philadelphia-chromosoom, met een prognostische rol.
- Volledige moleculaire respons : wordt bereikt wanneer moleculaire analyse de expressie van het BCR / ABL-hybride gen niet kan detecteren. Therapie is effectief gebleken en de moleculaire signalen die de productie van bcr-abl-eiwitten bevorderen, zijn zo laag dat ze zelfs met zeer gevoelige moleculaire testen niet kunnen worden gedetecteerd. Verhoogde niveaus van transcriptie, die worden gecontroleerd, kunnen wijzen op verlies van respons op de behandeling.
Het behalen van deze resultaten is een zeer belangrijk resultaat: veel studies tonen aan dat patiënten met complete cytogenetische en moleculaire respons een zeer hoge kans hebben om te overleven gedurende een lange tijd, zonder door te gaan naar de versnelde en / of blastase.
Vele factoren kunnen de effectiviteit van de therapie beïnvloeden en daarom is het in de beginfase raadzaam om door te gaan met testen na 3, 6, 12 en 18 maanden.
De tot nu toe verkregen informatie uit de klinische onderzoeken, die de optimale respons en falen definiëren op verschillende tijdstippen van de therapie, hebben geleid tot het opstellen van een bewakingsschema, dat moet worden gevolgd voor het correcte beheer van de patiënt (indicaties voorgesteld door European Leukemia-Net) ):
| De tijd is verstreken sinds het begin van de behandeling | Fundamentele stappen van de optimale reactie op therapie | Onderzoeken moeten worden uitgevoerd |
| 3 maanden | Volledige hematologische respons : het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes normaliseert, de blasten worden niet gedetecteerd en de milt heeft een normale grootte. | CBC |
| Kleine cytogenetische respons : het percentage Philadelphia + chromosoomdragende cellen daalt tot 65%. | Conventionele cytogenetische analyse en FISH | |
| 6 maanden | Verhoogde cytogenetische respons : het percentage Philadelphia + chromosoomcellen is minder dan 35%. | Conventionele cytogenetische analyse en FISH |
| 12 maanden | Complete cytogenetische respons : er worden geen Philadelphia + -cellen in het bloed of het beenmerg gedetecteerd. | Conventionele cytogenetische analyse en FISH |
| 18 maanden | Volledige moleculaire respons : PCR-onderzoeken zijn zeer lage niveaus van BCR / ABL-genen. | Kwantitatieve moleculaire analyse van perifeer bloed (PCR) |
De hematoloog (of oncoloog) zal in staat zijn om enkele doelen vast te stellen en de effectiviteit van de therapie in het specifieke klinische geval te verifiëren, omdat patiënten anders reageren op de therapie en niet iedereen de optimale therapeutische mijlpalen kan bereiken binnen de verwachte tijdsperiode .
Therapeutische opties
Het belangrijkste doel van behandeling voor CML is om volledige moleculaire remissie te bereiken: de ziekte wordt gecontroleerd door behandeling (zelfs als deze niet volledig verdwijnt) en het aantal geproduceerde pathologische klonen is voldoende beperkt om geen symptomen te veroorzaken. Hoewel het voor de meeste mensen niet mogelijk is om leukemiecellen volledig te elimineren, kan behandeling helpen om langdurige remissie van de ziekte te bereiken.
Therapeutische doelen kunnen zijn:
- Beperk de manifestatie van symptomen van chronische myeloïde leukemie;
- Herstel de normale bloedcel-telparameters;
- Verminder het aantal positieve leukemiecellen voor het Philadelphia-chromosoom (Ph +) en de moleculaire signalen (BCR / ABL-transcripten);
- Streef naar het verdwijnen van de Philadelphia + chromosomen (complete cytogenetische respons).
Conventionele antiblastic medicijnen
Sommige antibiotica, zoals busulfan (alkyleringsmiddel) en hydroxyurea (specifieke remmer van DNA-synthese), zijn, vooral in het verleden, gebruikt om cytoreductie en controle van de ziekte in de chronische fase te bereiken. Conventionele behandeling heeft geleid tot een verbetering van de kwaliteit van leven, maar heeft de natuurlijke geschiedenis van de ziekte niet significant kunnen veranderen, noch om de progressie ervan naar de versnelde / blaasfase te voorkomen.
Recombinant interferon-alfa
Sinds het begin van de jaren 80, heeft de introductie in de klinische praktijk van interferonen ons in staat gesteld om, naast de reductie en normalisatie van het granulocytenquotum, de negativering van cytogenetische en moleculaire testen waar te nemen, wat een langere duur van de chronische fase induceert, met een daaruit voortvloeiende vermindering van evolutie in versnelde en / of blastase. Het interferon-alfa heeft de rol van conventionele CML-therapie verminderd: dit medicijn kan bij 20-30% van de patiënten een complete cytogenetische respons induceren, met name interfererend met de translatie van proliferatieve signalen in Ph + -cellen en remming van de vermenigvuldiging van tumorvoorlopercellen. Het interferon-alfa werkt ook met een indirect mechanisme op de overleving van leukemische cellen, vermindert hun celadhesie en versterkt de activiteit van de cellen van het immuunsysteem.
Een beperking tot het gebruik van dit medicijn wordt gegeven door zijn niet-verwaarloosbare toxiciteit. Interferon-bijwerkingen zijn vermoeidheid, koorts en gewichtsverlies. Om de behaalde resultaten te verbeteren, is interferon in verband gebracht met andere cytotoxische middelen. Alleen de associatie van interferon met cytosine arabinoside ( ARA-C ) heeft betere resultaten opgeleverd dan interferon alleen, maar zonder een duidelijk overlevingsvoordeel.
Allogene beenmergtransplantatie
De transplantatie van stamcellen van een gezonde donor die compatibel is met de ontvanger (allogene transplantatie) is al jaren de meest frequente therapeutische indicatie en is nog steeds de enige behandeling die in staat is om het neoplasma definitief uit te roeien.
Deze procedure, indien uitgevoerd in de chronische fase, kan in ongeveer 50% van de gevallen een vijf jaar durende ziektevrije overleving mogelijk maken.
Allogene beenmergtransplantatie omvat een eerste fase van vernietiging van alle (of bijna alle) Ph + -cellen via een conditioneringstherapie (chemotherapie in combinatie met bestraling van het gehele lichaam), gevolgd door de reconstitutie van het hematopoëtische merg door de geïnfuseerde donorstamcellen . Verder dragen de lymfocyten van het donormerg bij aan het beheersen en / of elimineren van alle Ph + -cellen met een immuungemedieerd effect dat " graft-versus-leukemie- reactie " ( graft versus leukemie ) wordt genoemd. De respons op therapie kan worden gevolgd door het al dan niet verdwijnen van de moleculaire veranderingen die kenmerkend zijn voor chronische myeloïde leukemie te evalueren. De allogene beenmergtransplantatie vertegenwoordigt de therapeutische behandeling die CML "kan genezen", maar helaas gaat het om een deel van de mislukkingen als gevolg van fatale en / of terugkerende toxiciteit. Deze procedure is in feite erg veeleisend en kan worden beïnvloed door de leeftijd van de patiënt en de vroegheid van de transplantatie (maanden of jaren na de diagnose van de chronische fase): vanwege het potentiële gevaar is het alleen uitvoerbaar bij patiënten jonger dan 55 jaren, zonder verdere bijkomende pathologieën. Allogene transplantatie is daarom slechts een reële therapeutische kans voor een minderheid van CML-patiënten (ook gezien de problemen bij het vinden van een compatibele stamceldonor).
Meer recentelijk is autotransplantatie voorgesteld bij patiënten met chronische myeloïde leukemie die niet in aanmerking komen voor allogene transplantatie (leeftijd, gebrek aan donor, afval, enz.). Het beenmerg van de patiënt, opnieuw geïnfuseerd na adequate opzettelijke cytocidale therapie voor Ph + -cellen (met antiblastic + interferon), zou worden gereconstitueerd met een heersende heruitzetting van Ph-cellen.
Imatinib mesylaat (Glivec ®)
De geschiedenis van de behandeling van chronische myeloïde leukemie is revolutionair veranderd door de introductie van de eerste tyrosinekinaseremmer (Imatinib mesylaat), die in belangrijke mate heeft bijgedragen aan het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten.
Imatinib is een specifieke remmer van BCR / ABL, ontworpen na kennis van de moleculaire biologie van de ziekte en gebruikt bij de behandeling van chronische Ph + leukemie.
Het medicijn kan volledige moleculaire cytogenetische remissie induceren bij 80-90% van de patiënten en is ook actief in myeloïde neoplasmata met betrokkenheid van eosinofilie en PDGRF (bloedplaatjes-afgeleide groeifactor, serummitogenen betrokken bij veel ziektetoestanden, die bevordert chemotaxis en proliferatieve capaciteit).
Imatinib blokkeert op selectieve wijze de BCR / ABL-tyrosinekinase-activiteit door een ATP-remmingsmechanisme: het medicijn bindt het hoogenergetische molecuul (ATP) dat beschikbaar is in het specifieke domein van de BCR / ABL-kinase, waardoor fosforylatie van andere substraten wordt voorkomen en de cascade van reacties die verantwoordelijk zouden zijn voor het opwekkingsproces van Ph + leukemische klonen. De gebruikte dosis van dit molecuul (imatinib methysilaat) varieert van 400 mg / dag tot 800 mg / dag in relatie tot de fase van de ziekte en de respons. Momenteel is het het eerste medicijn voor de behandeling van CML vanwege de opmerkelijke werkzaamheid. De bijwerkingen, omkeerbaar met de suspensie en / of vermindering van de dosis, kunnen verschillen (verhoogde transaminasen, misselijkheid, huiduitslag, vochtretentie, enz.).
Gevallen van resistentie tegen geneesmiddelen zijn in de loop van de tijd waargenomen (bijvoorbeeld patiënten met gevorderde ziekte) en biologisch-klinische criteria zijn geïdentificeerd om het type behandelingsrespons te definiëren. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze resistentie lijken meerdere (mutaties in het kinasedomein, amplificatie / overexpressie van BCR / ABL, klonale evolutie ...). In deze gevallen is voortgezette behandeling met Imatinib niet langer geschikt.
Voor patiënten in deze omstandigheden zijn de mogelijke opties:
- Allogene transplantatie;
- Conventionele therapie (hydroxyurea, busulfan, etc.);
- interferon;
- Experimentele therapie (met 2e generatie tyrosinekinaseremmers).
2e generatie tyrosinekinaseremmers
Het falen van de behandeling met imatinib is geassocieerd met de progressie van chronische myeloïde leukemie in de versnelde en / of blaasfase en resulteert in een bijzonder negatieve prognose. In de afgelopen jaren heeft farmacologisch onderzoek het mogelijk gemaakt om in de klinische praktijk tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie te gebruiken, actief bij patiënten die resistentie tegen imatinib hebben ontwikkeld: Dasatinib (Sprycel ®) en Nilotinib (Tasigna ®) worden bij patiënten gebruikt met CML in de chronische fase en / of in progressie die ongevoelig is voor Glivec ® en in staat zijn om volledige en aanhoudende hematologische, cytogenetische en moleculaire responsen opnieuw te induceren. Talloze studies hebben echter aangetoond dat de Ph + -kloon - vanwege zijn genetische instabiliteit - mutaties in het BCR / ABL-kinasedomein kan ontwikkelen en resistent kan zijn tegen verschillende remmende geneesmiddelen. Andere moleculen in de experimentele fase ( 3e generatie remmers ) zijn gericht op specifieke doelwitten van chronische myeloïde leukemie; in het bijzonder zijn ze in staat om Ph + -leukemische cellen die specifieke mutaties hebben te sensibiliseren (bijvoorbeeld: Mk-0457 voor resistente CML en met T315I-mutatie, die de bindingsplaats direct beïnvloedt met Imatinib).
