algemeenheid
Progeria is een zeldzame genetische aandoening die snelle veroudering veroorzaakt.
Helaas is er geen genezing voor progeria en is de prognose slecht. Er kunnen echter therapeutische tegenmaatregelen in de praktijk worden gebracht, die in staat zijn om de levensduur van patiënten met een paar jaar te verlengen. In de nabije toekomst worden grote vorderingen in het onderzoek verwacht, waarbij progeria wordt gezien als een model van studie om veroudering van de mens te begrijpen.
DNA, RNA en eiwitten
Om de oorzaken van progeria te begrijpen, is het gepast om een kort overzicht te maken van wat DNA, RNA en eiwitten zijn en wat wordt bedoeld met genexpressie.
- DNA bevat genetische informatie, dat zijn genen
- RNA is de transcriptie van genetische informatie in een "eenvoudigere" taal die in eiwitten moet worden vertaald
- Eiwitten zijn de "operationele" vorm van DNA-genen.
Om het genexpressiesysteem goed te laten werken, is het noodzakelijk dat het DNA niet wordt beschadigd en dat de vertaling in eiwitten betrouwbaar en foutloos is.
Wat is progeria
Progeria (uit het Grieks, πρό Œ = voor, vroeg en γῆρας = ouderdom) is een genetische ziekte uit de kindertijd, die leidt tot vroegtijdige veroudering . Het is ook bekend als Hutchinson-Gilford-syndroom .
Betrokken kinderen beginnen de eerste tekenen al tijdens het eerste levensjaar te vertonen. In korte tijd worden de symptomen geleidelijk ernstiger, wat leidt tot de dood van patiënten tijdens de adolescentie. Hoewel zelden, kunnen sommige personen zelfs 20 jaar worden.
Progeria verandert de geestelijke vermogens van jonge patiënten niet, die in dit opzicht precies hetzelfde zijn als hun leeftijdsgenoten.
epidemiologie
Progeria is een zeer zeldzame ziekte: het treft één kind voor elke 8 miljoen pasgeborenen. Het lijkt erop dat de bevestigde gevallen momenteel rond de honderd zijn. Er wordt echter vermoed dat er nog meer 100-150 niet-gediagnosticeerde patiënten in de wereld zijn.
De meeste getroffen kinderen sterven rond de leeftijd van 13 als gevolg van cardiovasculaire problemen; cardiovasculaire aandoeningen, die veruit de belangrijkste doodsoorzaken zijn.
WAAROM DE PROGERIA BESTUDEREN?
Progeria heeft, zoals gezegd, een zeer lage incidentie. Het trekt echter de aandacht van verschillende onderzoekers, omdat het kan dienen als een model van studie om te begrijpen hoe normaal menselijk ouder worden werkt. In dit verband wordt gezocht naar gemeenschappelijke mechanismen en behandelingen met bevredigende resultaten.
oorzaken
Uitgangspunt: een genetische ziekte, zoals progeria, wordt veroorzaakt door de mutatie van een van de vele genen die het DNA vormen. Een gen produceert, wanneer het is gemuteerd, een abnormaal eiwit in plaats van het normale gezonde gen. Als het aangetaste eiwit van vitaal belang is, brengen de effecten van deze mutatie de levensduur van het betrokken organisme in gevaar.
De onderzoekers ontdekten dat het gen dat verantwoordelijk is voor progeria het zogenaamde LMNA is . Het LMNA-gen bevindt zich op chromosoom 1 en produceert een eiwit dat lamina A wordt genoemd .
Figuur: vergelijking tussen de cellulaire kernen van een gezonde cel (boven) en van een cel zonder lamina A (onder). Van //it.wikipedia.org/wiki/Progeria
WAT IS LAMINA A? WELKE FUNCTIES WERKT HET?
Lamin A-eiwit biedt fundamentele structurele ondersteuning aan de celkern. Zonder dat neemt de kern een ander, misvormd uiterlijk aan. Een misvormde kern, die de ondersteuning van lamina A mist, compromitteert veel vitale celfuncties, zoals mitose.
LA LAMINA A en PROGERIA
Bij progeriepatiënten heeft lamina A een klein verschil in vergelijking met lamina A van een gezond persoon. Het verschil betreft slechts één aminozuur: dit kleine detail is voldoende om dramatische omstandigheden te bepalen.
Hieronder vindt u een uitgebreid blad, bestemd voor lezers die precies willen weten wat er met lamina A gebeurt.
Diepgaande kaart
In progeria presenteert de gemuteerde lamina A, met betrekking tot de gezonde lamina A, een ander aminozuur in de positie 1824. In plaats van een cytosine is er een thymine. Dit kleine verschil is voldoende om de rijping van het eiwit zelf te veranderen. In feite moet de lamina A, voordat hij op de kern inwerkt, kleine structurele aanpassingen ondergaan, fundamenteel om het functioneel te maken.
Een van deze aanpassingen is de vereniging van het eiwit met een molecuul, farnesil genaamd. In het geval van gezonde lamina A is de binding tijdelijk en wordt de farnesyl verwijderd; in het geval van lamina A gemuteerd blijft farnesyl gebonden aan het eiwit.
Lamina A en farnesil, als ze bij elkaar blijven, vormen ze een abnormaal eiwit, precies progerina genoemd, omdat het de progeria bepaalt.
WANNEER IS MUTATIE KOMEN? IS PROGERIA DOOR OUDERS VERZONDEN?
Omdat het een genetische ziekte is, is het de vraag of progeria ook een erfelijke ziekte is. Welnu, een onderzoek uit 2003, gepubliceerd in Nature, toonde aan dat progeria ontstaat door een spontane mutatie, die een gameet (eicel of spermacel) of een embryo in de vroege stadia beïnvloedt. Daarom zijn ouders gezond, geen dragers. Deze gebeurtenis wordt de novo- mutatie in de genetica genoemd.
Aan de andere kant kan het ook niet anders: de meeste patiënten sterven in de puberteit, nog voordat ze kinderen kunnen krijgen.
Symptomen, tekenen en complicaties
Voor meer informatie: Symptomen Progeria
De eerste symptomen van progeria verschijnen net na de geboorte, binnen de eerste twaalf maanden van het leven. Ze bestaan uit:
- Langzame groei
- sclerodermie
Over een paar jaar wordt het symptomatologische beeld aangevuld met het verschijnen van de volgende pathologische manifestaties:
- Klein en smal gezicht
- Groot hoofd en onevenredig aan het gezicht
- Snavelneus
- Prominente ogen
- Verlies van haar, wimpers en wenkbrauwen ( totaal alopecia areata )
- Dunne lippen
- Kleine en verlaagde kaak (micrognathia)
- Voor de hand liggende aderen
- Hoge toonhoogte van de stem
- Abnormaal en vertraagd gebit
- Verminderde spierspanning en lichaamsvet
- Gezamenlijke stijfheid
- Hip dislocatie
- Insulineresistentie
- ritmestoornissen
COMPLICATIES
Patiënten met progeria ondervinden onvermijdelijk verschillende complicaties. Cardiovasculaire problemen, atherosclerose, nierfalen, verlies van gezichtsvermogen en progressieve musculoskeletale degeneratie treden zelfs op . De getroffenen zijn kwetsbaar en niet in staat om dezelfde motorische activiteiten uit te voeren als hun leeftijdsgenoten.
De belangrijkste doodsoorzaak, die optreedt tijdens de adolescentie, is vooral verbonden met hart- en vaataandoeningen (meer dan 90% van de sterfgevallen).
In tegenstelling tot wat men zou denken, is voortijdige veroudering niet bepalend voor een bepaalde aanleg voor tumoren of neurodegeneratieve aandoeningen, typisch voor ouderdom.
| De meest voorkomende hart- en vaataandoeningen, met een dodelijke afloop, zijn: |
| Hartaanval Congestief hartfalen beroerte Coronaire insufficiëntie |
DEPRESSIE
Zoals in het begin vermeld, vertoont de patiënt met progeria geen mentale vertragingen: hij is, vanuit het oogpunt van de ontwikkeling van de hersenen, net als zijn leeftijdsgenoten. De patiënt is lucide en daardoor nog meer bewust van de fysieke verschillen tussen hem en jongens van dezelfde leeftijd. Dit maakt het nog moeilijker om de situatie en de onvermijdelijke bestemming te accepteren die het getroffen individu zal tegenkomen. Vanaf hier worden depressie en een gevoel van sterk moreel ongemak geboren.
diagnose
De diagnose van progeria is gebaseerd op het vinden door de arts van de karakteristieke symptomen van de ziekte. Al met al:
- De groei vertraagde
- Total alopecia areata
- De verharding van de huid aan de uiteinden van het lichaam (sclerodermie)
Voor een ondubbelzinnige bevestiging kan de arts de patiënt onderwerpen aan een genetische test, die de aanwezigheid of afwezigheid van mutaties in het LMNA-gen beoordeelt.
therapie
Helaas is er geen specifieke therapie voor de behandeling van progeria. De onderzoekers doen echter hun uiterste best om een medicijn op te zetten, bekend als de " farnesyltransferase-remmer " ( FTI ), die kennelijke resultaten lijkt op te leveren (zie het hoofdstuk over onderzoek).
In afwachting van verdere ontwikkelingen, zijn de enige therapeutische maatregelen die vandaag kunnen worden geïmplementeerd:
- Verminder de ernst van symptomen en complicaties
- Verleng de levens van patiënten met een paar jaar
Cardiovasculaire aandoeningen verdienen de meeste aandacht van de behandelende arts. Deze moeten dagelijks worden gecontroleerd.
Fysiotherapie, een nauwkeurig dieet en de morele steun van een psychotherapeut zijn ook erg belangrijk.
BEHANDELING VAN CARDIOVASCULAIRE STOORNISSEN
Voor sommige patiënten kan het van vitaal belang zijn coronaire bypass-operaties en angioplastiek te ondergaan. Op deze manier wordt de circulatie van het hart bevorderd en wordt de mogelijkheid van een hartinfarct vermeden, zij het tijdelijk.
We raden ook aan om lage doses aspirine, statines en anticoagulantia te nemen.
| Geneesmiddelen voor cardiovasculaire aandoeningen | doel |
| aspirine | Voorkomt hartaanvallen en beroertes |
| statine | Het houdt het cholesterolgehalte laag |
| anticoagulantia | Bloedstolsels vermijden |
BEVORDER GROEI
Om de groei van jonge patiënten te bevorderen, nemen we soms een therapie op basis van groeihormoon . De effecten zijn niet altijd bevredigend.
FYSIOTHERAPIE, ACTIVITEIT? FYSICA EN ORTHOPEDISCHE TRUCS
Fysieke activiteit en fysiotherapie zijn essentieel om te kunnen omgaan met progressieve gewrichtstijfheid en verminderde spiertonus, die bijvoorbeeld heupdislocatie veroorzaakt.
Bovendien veroorzaakt het constante verlies van lichaamsvet een pijnlijk gevoel in de voeten, vooral als de patiënt lang heeft gelopen. In deze situaties is het erg handig om de patiënt uit te rusten met speciale schoenen, met een interne opvulling die schokken absorbeert met de grond.
DIEET
Patiënten met progeria lijden aan sclerodermie . Daarom profiteren ze van constante hydratatie. Het wordt aanbevolen om regelmatig te drinken, vooral tijdens de warmere seizoenen.
Bovendien is waargenomen dat de spier- en groei-tekorten worden verzwakt met een constante calorische opname en hoger dan normaal. In dit verband wordt patiënten geadviseerd om de drie standaard dagelijkse maaltijden onder te verdelen in snacks, om een mogelijke situatie van vasten te voorkomen.
PSYCHOTHERAPIE
Het wordt gebruikt voor de behandeling van depressie, die vaak van invloed is op de progerasiepatiënt.
De psychotherapeut adviseert het gezin en de patiënt ook om hulpgroepen in te schakelen, die speciaal zijn opgericht om mensen te helpen die last hebben van ongeneeslijke ziekten en hun families. Op deze locaties proberen we, voor zover mogelijk, het ongemak als gevolg van een onvermijdelijke bestemming te verzachten en onze naaste verwanten te leren hoe ze het beste kunnen worden gerelateerd aan de lijdende persoon.
prognose
De prognose van progeria kan nooit positief zijn, omdat er geen genezing is en behandelingen weinig effect hebben. Sommige mensen hebben er meer baat bij dan andere, waardoor hun leven met een paar jaar wordt verlengd. De dood komt echter bijna altijd voor de leeftijd van 20.
Daarom zijn de affectie van familieleden en een gastvrije en geïnformeerde schoolomgeving van fundamenteel belang.
Onderzoek (februari 2014)
De hoop op genezing van progeria is een antitumormedicijn, een remmer van farnesyltransferase. Het is ook bekend als Lonafarnib .
Onderzoekers doen hier uitgebreid onderzoek naar en het lijkt erop dat het de loskoppeling van de farnesylgroep van lamina A bevoordeelt (zie de diepgaande fiche). In diermodellen gaf het experiment positieve resultaten: de scheiding van de farnesylgroep van lamina A vond plaats en de celkern hervat zijn normale vorm; de muizen waren ook beter. In mei 2007 begon fase II van de menselijke proefneming met Lonafarnib en werden ontwikkelingen afgewacht.
Troostende resultaten komen ook uit sommige studies over twee geneesmiddelen die al op de markt zijn voor andere doeleinden: Pravastatine en Zoledronate . De eerste is om cholesterol te verlagen, de tweede is tegen hypercalciëmie. Toegediend in samenwerking met Lonafarnib lijkt het in staat te zijn om de binding tussen de farnesylgroep en laminaat A beter te voorkomen. Dat dit de oplossing voor progeria kan zijn?
