algemeenheid
Beta-lactams (of β-lactams) vormen een grote familie van antibiotica, die talrijke moleculen omvat die de centrale kern gemeen hebben aan de basis van hun chemische structuur: de bètalactamring, ook eenvoudiger bekend als bèta-lactam .
De bètalactamring is niet alleen de centrale kern van deze klasse antibiotica, maar ook de farmacofoor van deze moleculen, dat wil zeggen dat het de groep is die de antibacteriële eigenschappen die kenmerkend zijn voor deze geneesmiddelen verleent.
Bèta-lactam antibioticaklassen
Binnen de grote familie van bèta-lactams vinden we vier klassen van antibiotica, penicillines, cefalosporines, carbapenems en monobactams .
De belangrijkste kenmerken van deze geneesmiddelen worden hieronder kort beschreven.
penicillines
Penicillines zijn antibiotica van natuurlijke oorsprong, omdat ze zijn afgeleid van een schimmel (dat wil zeggen een schimmel).
Meer precies, de oprichters van deze klasse antibiotica - penicilline G (of benzylpenicilline ) en penicilline V (of fenoxymethylpenicilline ) - werden voor het eerst geïsoleerd uit kweken van Penicillium notatum (een schimmel die nu bekend staat als Penicillium chrysogenum ).
De ontdekking van penicilline wordt toegeschreven aan Alexander Fleming die in 1928 opmerkte hoe kolonies van Penicillium notatum de groei van bacteriën konden remmen.
Echter, benzylpenicilline en fenoxymethylpenicilline werden slechts tien jaar later geïsoleerd dankzij een groep Engelse chemici.
Vanaf dat moment begon de grote ontwikkeling van onderzoek op het gebied van penicillines, in een poging nieuwe verbindingen te vinden die altijd veiliger en effectiever waren.
Duizenden nieuwe moleculen werden ontdekt en gesynthetiseerd, waarvan sommige nog steeds worden gebruikt in de therapie.
Penicillines zijn antibiotica met bacteriedodende werking, dat wil zeggen dat ze bacteriële cellen kunnen doden.
Onder de vele moleculen die tot deze grote klasse behoren, herinneren we ons aan ampicilline, amoxicilline, methicilline en oxacilline.
cefalosporinen
Cephalosporines - zoals penicillines - zijn ook antibiotica van natuurlijke oorsprong.
Het molecuul dat als de voorloper van deze klasse geneesmiddelen wordt beschouwd - cefalosporine C - werd ontdekt door de Italiaanse arts Giuseppe Brotzu van de universiteit van Cagliari.
In de loop der jaren zijn talrijke cefalosporinen ontwikkeld met een verhoogde activiteit in vergelijking met hun natuurlijke voorloper, waardoor ze effectievere geneesmiddelen met een breder werkingsspectrum verkrijgen.
Cefalosporines zijn ook bactericide antibiotica.
Cefazoline, cefalexine, cefuroxim, cefaclor, ceftriaxon, ceftazidim, cefixime en cefpodoxime behoren tot deze klasse geneesmiddelen.
carbapenems
De voorloper van deze klasse geneesmiddelen is thienamycine, dat voor de eerste keer werd geïsoleerd uit actinomycete Streptomyces cattleya .
Er werd ontdekt dat thienamycin een verbinding was met een intense antibacteriële activiteit, met een breed werkingsspectrum en in staat om sommige soorten β-lactamasen te remmen (bepaalde enzymen geproduceerd door sommige bacteriesoorten die bèta-lactam kunnen hydrolyseren en om het antibioticum te inactiveren).
Omdat thienamycine zeer onstabiel bleek te zijn en moeilijk te isoleren, werden wijzigingen aangebracht in de structuur, waardoor een stabieler eerste semi-synthetisch derivaat, het imipenem, werd verkregen.
Ook inbegrepen in deze klasse van antibiotica is meropenem en œrapenem.
Carbapenems zijn bacteriostatische antibiotica, dat wil zeggen, ze zijn niet in staat om bacteriecellen te doden, maar remmen hun groei.
monobactams
Het enige medicijn dat tot deze klasse van antibiotica behoort, is aztreonam.
Aztreonam komt niet uit natuurlijke verbindingen, maar is van volledig synthetische oorsprong. Het heeft een werkingsspectrum dat beperkt is tot Gram-negatieve bacteriën en heeft ook het vermogen om bepaalde soorten β-lactamasen te inactiveren.
Actiemechanisme
Alle bèta-lactam-antibiotica werken door de synthese van de bacteriële celwand te verstoren, dwz ze interfereren met de peptidoglycan-synthese.
Peptidoglycan is een polymeer dat bestaat uit parallelle ketens van stikstofhoudende koolhydraten, aan elkaar verbonden door transversale bindingen tussen aminozuurresiduen.
Deze bindingen worden gevormd door bepaalde enzymen die tot de peptidasefamilie behoren (carboxypeptidase, transpeptidase en endopeptidase).
De bèta-lactam-antibiotica binden aan deze peptidasen waardoor de vorming van de bovengenoemde verknopingen wordt voorkomen; op deze manier worden zwakke plekken gevormd in de peptidoglycaan die leiden tot de lysis en de dood van de bacteriële cel.
Resistentie tegen bètalactamantibiotica
Sommige bacteriesoorten zijn resistent tegen bètalactamantibiotica omdat ze bepaalde enzymen ( β-lactamasen ) synthetiseren die in staat zijn de bètalactamring te hydrolyseren; Als ze dit doen, deactiveren ze het antibioticum waardoor het zijn functie niet kan uitoefenen.
Om dit resistentieprobleem te verhelpen, kunnen bètalactamantibiotica worden toegediend samen met andere verbindingen die β-lactamaseremmers worden genoemd en die - zoals de naam al aangeeft - de activiteit van deze enzymen remmen.
Voorbeelden van deze remmers zijn clavulaanzuur dat vaak wordt aangetroffen in combinatie met amoxicilline (zoals bijvoorbeeld in het medicinale Clavulin®), sulbactam dat wordt gevonden in combinatie met ampicilline (zoals bijvoorbeeld in het Unasyn®-geneesmiddel). en tazobactam, dat in veel geneesmiddelen kan worden gevonden in combinatie met piperacilline (zoals bijvoorbeeld in het medicijn Tazocin®).
Antibioticaresistentie wordt echter niet alleen veroorzaakt door de productie van β-lactamase-bacteriën, maar kan ook door andere mechanismen worden veroorzaakt.
Deze mechanismen omvatten:
- Veranderingen in de structuur van antibiotische doelen;
- Creatie en gebruik van een metabole route anders dan die geremd door het medicijn;
- Op deze manier verhinderen veranderingen in celpermeabiliteit voor het geneesmiddel de doorgang of adhesie van het antibioticum aan het bacteriële celmembraan.
Helaas is het fenomeen van antibioticaresistentie de laatste jaren sterk toegenomen, voornamelijk vanwege het misbruik en het misbruik dat is gemaakt.
Daarom zullen medicijnen die zo krachtig en effectief zijn als bèta-lactams waarschijnlijk steeds nuttelozer worden door de continue ontwikkeling van resistente bacteriestammen.
