Depressie en neurotransmitters
Depressie is een ernstige psychiatrische aandoening die veel mensen treft. Het gaat om de stemming, de geest en het lichaam van de patiënten, die zich hopeloos voelen en een gevoel van wanhoop, van nutteloosheid en onvermogen voelen.
Neurotransmitters worden gesynthetiseerd in de presynaptische zenuwuiteinde, opgeslagen in vesicles en uiteindelijk vrijgegeven in de synaptische wand (de ruimte die aanwezig is tussen presynaptische en postsynaptische zenuwuiteinde) als reactie op bepaalde stimuli.
Zodra ze zijn vrijgemaakt uit de afzettingen, werken de monoaminen op hun receptoren in - zowel presynaptisch als postsynaptisch - om hun biologische activiteit uit te voeren.
Op deze manier wordt de overdracht van de zenuwimpuls van het ene neuron naar het andere mogelijk gemaakt.
Na het uitvoeren van hun functie worden de monoamines opgepikt door specifieke transporters en teruggebracht in de presynaptische zenuwuiteinde.
Op dit moment komen monoamineoxidasen (of MAO's) tussen, die de enzymen zijn die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme en de afbraak van monoaminen .
Monoamineoxidaseremmers (of MAO-remmers) zijn in staat om deze enzymen te blokkeren; op deze manier neemt de concentratie - en dus de activiteit - van monoaminergische neurotransmitters toe. Deze toename zorgt ervoor dat de depressieve toestand verbetert.
geschiedenis
De ontdekking van MAO-remmers was toevallig, dankzij de ontwikkeling van derivaten van een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van tuberculose, isoniazide (nicotinezuurhydrazide).
Iproniazid - Chemische structuur
De eerste analogon van te synthetiseren isoniazide was iproniazid . Tijdens de fasen van de klinische proef van dit derivaat werd een aanzienlijke verbetering van stemming waargenomen bij patiënten die leden aan tuberculose. Echter, hyproniazide bleek hepato-toxisch te zijn bij de therapeutische doses die nodig zijn om zowel een antituberculaire als een antidepressieve werking te verkrijgen.
De ontdekking van de antidepressieve werking van hyproniazide gaf echter een impuls aan het zoeken naar nieuwe monoamineoxidaseremmers. Deze impuls leidde tot de synthese van hydrazine-derivaten en niet-hydrazine-derivaten met lagere toxiciteit dan hyproniazide.
classificatie
De classificatie van monoamineoxidaseremmers kan in hoofdzaak op twee manieren worden gemaakt.
De eerste onderverdeling is die welke de IMAO's verdeelt in:
- Hydrazine-derivaten, zoals fenelzine;
- Niet-hydrazine derivaten, zoals tranicylpromine, clorgiline en selegiline.
De tweede classificatie is gebaseerd op de selectiviteit of anderszins van de verschillende isovormen van monoamineoxidasen.
In feite kennen we twee MAO-isovormen, monoamineoxidasen type A (MAO-A) en type B (MAO-B).
MAO-A en MAO-B verschillen in hun specificiteit ten opzichte van bepaalde substraten en vanwege de verschillende verdeling in de weefsels van het lichaam. Op basis van deze onderverdeling kunnen we daarom het volgende onderscheiden:
- Niet-selectieve en irreversibele MAO-remmers, zoals fenelzine en tranicylpromine;
- Selectieve en omkeerbare MAO-A-remmers, zoals moclobemide;
- Selectieve en omkeerbare MAO-B-remmers, zoals selegiline. Dit medicijn wordt echter niet zozeer gebruikt bij de behandeling van depressie, maar bij de behandeling van de ziekte van Parkinson, die wordt gekenmerkt door een verminderde centrale dopaminerge transmissie, in nigrostriatale gebieden.
Actiemechanisme
Monoamineoxidasen zijn enzymen die voornamelijk worden aangetroffen in zenuwweefsels, lever en longen.
Hun taak bestaat erin de oxidatieve deaminering (di de eliminatie van aminogroepen) van sommige endogene substraten (monoaminen), waaronder adrenaline, noradrenaline, serotonine, dopamine, tyramine en fenylethylamine, te katalyseren.
Zoals vermeld, zijn twee isovormen van monoamineoxidasen bekend, MAO-A en MAO-B die verschillen in hun specificiteit ten opzichte van bepaalde monoaminen en voor hun verdeling in verschillende weefsels.
- MAO-A zijn selectiever voor het metabolisme van noradrenaline en serotonine.
- MAO-B, aan de andere kant, vertoont een grotere selectiviteit voor het metabolisme van tyramine en dopamine.
De andere monoamines worden gemetaboliseerd door beide isovormen.
Ongeacht het type enzymatische isovorm dat wordt geremd, is het werkingsmechanisme van MAO-remmers altijd hetzelfde. Deze medicijnen kunnen monoamineoxidasen remmen die het metabolisme en de afbraak van endogene monoaminen voorkomen.
Als de monoamines niet worden gemetaboliseerd, neemt hun concentratie toe; daarom neemt hun biologische activiteit ook toe. Dit leidt tot een verbetering van de depressieve pathologie.
Echter, voor het uitvoeren van zijn farmacologische werking, kunnen MAO-remmers een eerste latentieperiode nodig hebben die varieert van enkele dagen tot enkele maanden.
Aan de andere kant, eenmaal geactiveerd, kan het antidepressieve effect zelfs weken na het stoppen van de therapie duren.
indicaties
Voor wat het gebruikt
MAO-remmers zijn geïndiceerd voor de behandeling van patiënten die lijden aan atypische depressie en voor de behandeling van patiënten die niet reageren op andere medicamenteuze therapieën.
Tegenwoordig zijn monoamineoxidaseremmers zelden eerste keus geneesmiddelen.
MAO-remmers worden ook gebruikt als off-label-geneesmiddelen (dwz geneesmiddelen waarvoor wetenschappelijk bewijs zelfs hun gebruik suggereert in pathologieën die niet uitdrukkelijk in de illustratieve bijsluiter zijn aangegeven), bij de behandeling van:
- Boulimie, die kenmerken heeft die vergelijkbaar zijn met atypische depressie;
- Cocaïne-stoppen (in het bijzonder wordt fenelzine gebruikt);
- Nightmares;
- Posttraumatische stressstoornis;
- Bij sommige vormen van migraine, resistent tegen andere therapieën;
- Seizoensgebonden affectieve stoornissen;
- Paniekaanvallen.
interacties
De belangrijkste interacties van onomkeerbare MAO-remmers zijn vooral die van bepaalde voedingsmiddelen .
De inname van bepaalde soorten voedsel - met grote hoeveelheden tyramine en tryptofaan - in combinatie met MAO-remmers kan in feite hypertensieve crises veroorzaken als gevolg van de versterking van het tyraminesignaal.
De ernst en de gevolgen van deze interacties variëren echter van individu tot individu; ze kunnen alleen kleine verhogingen van de bloeddruk in de arteriën zijn, of snelle en scherpe verhogingen van de bloeddruk. Patiënten die deze effecten ervaren, lopen echter meer risico op een hartaanval of hersenbloeding.
Patiënten moeten vermijden dat ze proteïnevoeding nemen die gedeeltelijk is afgebroken als gevolg van veroudering, roken, fermentatie, beitsen en / of bacteriële besmetting. Onder deze voedingsmiddelen ontmoeten we:
- Kazen, zoals - bijvoorbeeld - Cheddar of Camembert;
- Geesten ;
- Vissen geconserveerd in azijn ;
- Vlees, zoals - bijvoorbeeld - gerookte of pittige salami;
- Fruit, zoals - bijvoorbeeld - rozijnen;
- Zuivelproducten en -groenten, zoals yoghurt, gefermenteerde extracten, peulen en tahoe, sojasaus en avocado;
- Chocolade .
Patiënten die onomkeerbare MAO-remmers krijgen, moeten daarom goed letten op hun dieet. In feite zorgt de onomkeerbare remming van hepatische en intestinale MAO-A ervoor dat de tyramine die wordt ingenomen met het dieet niet wordt afgebroken, waardoor de concentratie ervan wordt verhoogd en het risico op hypertensieve crises toeneemt.
De omkeerbare MAO-A-remmers creëren daarentegen geen erg sterke bindingen met het enzym en kunnen gemakkelijk worden vervangen door tyramine. Om deze reden is het niet noodzakelijk om dieetbeperkingen op te leggen bij patiënten die dit type medicatie gebruiken.
MAO-remmers kunnen ook het effect van geneesmiddelen versterken, zoals nasale decongestiva, barbituraten, algemene anesthetica en sympathicomimetische geneesmiddelen.
Bijwerkingen
De belangrijkste bijwerkingen van niet-selectieve MAOI's zijn:
- roeren;
- slapeloosheid;
- Moeilijk slapen;
- Frequente nachtelijke ontwaking;
- duizeligheid;
- Orthostatische hypotensie (dwz een scherpe daling van de bloeddruk bij het passeren van een liggende of zittende positie naar een rechtopstaande positie);
- Droge mond;
- Trillingen, vooral van armen en handen;
- syncope;
- hartkloppingen;
- tachycardie;
- hoofdpijn;
- verwarring;
- Excitatie die angst kan veroorzaken;
- zwakte;
- Maag-en darmstoornissen;
- constipatie;
- oedeem;
- Verhoogd lichaamsgewicht;
- Seksuele disfuncties.
