Sommige verbindingen die tot de verschillende individuele groepen behoren, zullen in het kort worden beschreven.
Type M1 muscarinereceptoragonisten
Zoals beschreven in het vorige artikel bevatten de geneesmiddelen die worden gebruikt voor de ziekte van Alzheimer momenteel remmers van? Acetylcholinesterase. Het nadeel van het gebruik van deze medicijnen is te wijten aan het feit dat ze om te functioneren gebaseerd zijn op de integriteit van de zenuwstructuren, die bij de Alzheimerpatiënt blijven degenereren, waardoor in de loop van de tijd de remmers van de? ™ minder en minder effectieve acetylcholinesterases. Verder is een ander nadeel dat deze geneesmiddelen aanwezig zijn het gebrek aan selectiviteit naar specifieke receptoren. Momenteel hebben talrijke wetenschappelijke studies aangetoond dat de stimulatie van muscarinereceptoren van het type M1, maar niet van M2, kan leiden tot een verlaging van de β-amyloïde niveaus. Een verlaging van de β-amyloïde niveaus betekent het vertragen van de progressie van de ziekte van Alzheimer, die, zoals eerder beschreven, ook wordt gekenmerkt door β-amyloïde accumulatie.
Wat betreft de muscarinische M1-receptoren zijn ze overvloedig gelokaliseerd in de hippocampus en in de cortex, twee hersengebieden waar het grootste cholinerge tekort optreedt, als gevolg van het progressieve verlies van cholinerge neuronen. Het is ook bekend dat M1-receptoren betrokken zijn bij kortetermijngeheugen.
Van de verschillende verbindingen die momenteel worden getest, die op de muscarinische M1-receptor inwerken, lijken interessant AF102B en Talsaciclidina te zijn . In feite heeft een langdurige behandeling met deze geneesmiddelen geleid tot een verlaging van de β-amyloïde niveaus in de hersenvocht van patiënten met de ziekte van Alzheimer. Dit heeft geleid tot de hypothese dat de toename van de cholinerge functie de progressie van de ziekte kan vertragen door de accumulatie van β-amyloïde te verminderen.
Een ander interessant maar beperkt medicijn is Xanomelin, dat werkt als een M1 / M4-agonist. Dit medicijn leidt tot verbeteringen in cognitieve functies en een vermindering van gedragsstoornissen die soms gepaard gaan met patiënten met de ziekte van Alzheimer. Helaas heeft Xanomelina nadelige effecten op het maagdarmniveau en om deze reden is het gebruik ervan beperkt. Momenteel wordt het echter bestudeerd voor de behandeling van psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie.
Nicotinische receptoragonisten
Het verlies van cholinerge neuronen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer heeft gesuggereerd dat nicotinereceptoren een bruikbaar therapeutisch doel zouden kunnen zijn. Onlangs heeft het onderzoek zich gericht op α7-type nicotinereceptoragonisten, aangezien het predominant is in hersengebieden die cholinerge degeneratie vertonen tijdens de ziekte van Alzheimer. Verder werd waargenomen dat stimulatie van a7-type nicotinereceptoren cellen beschermt tegen door β-amyloïde geïnduceerde degeneratie. Van de verschillende samengestelde verbindingen die werden gesynthetiseerd, heeft ABT-107 bijzondere interesse gewekt, die cognitieve verbeteringen bij apen, ratten en muizen vertoont. Er is ook waargenomen dat deze verbinding een verbetering in het kortetermijngeheugen induceert indien gegeven in combinatie met donepezil, een remmer van a-acetylcholinesterase. ABT-107 werd onlangs ook getest bij mensen in gezonde controles en er werd aangetoond dat het goed werd verdragen, met een goede farmacokinetiek en slechts milde bijwerkingen.Een andere verbinding, nog in de experimentele fase, die veelbelovende antwoorden lijkt te geven, is EVP-6124 . In de klinische fase werd het initieel getest op 48 deelnemers die een milde tot matige vorm van de ziekte van Alzheimer vertoonden. Deze patiënten werden gedurende 30 dagen behandeld met EVP-6124, in combinatie met een klassieke? Acetylcholinesterase-remmer. De verkregen resultaten gaven aan dat de bijwerkingen niet ernstig waren en dat er ook enkele verbeteringen werden waargenomen in de mate van aandacht, verbale vloeibaarheid en uitvoerende functies (voor uitvoerende functies betekent s '? ™ een reeks noodzakelijke processen om een specifieke taak uit te voeren, zoals werkgeheugen, probleemoplossing, ontwerp en meer).
Anti β-amyloïde antilichamen
Anti-P-amyloïde monoklonale antilichamen worden gebruikt, door middel van passieve immunisatie, in een poging om P-amyloïde eiwitniveaus te verlagen. Van deze monoklonale antilichamen, die zich nog in de experimentele fase bevinden, kan bapineuzumab bijvoorbeeld worden gevonden. Fase 2 (of therapeutisch-verkennende) studies zijn uitgevoerd, waarbij de therapeutische activiteit van het potentiële geneesmiddel begint te worden onderzocht, dat wil zeggen het vermogen ervan om de gewenste helende effecten op het menselijk organisme te produceren. Er werd waargenomen dat bapineuzumab in één proef leidde tot de reductie van het β-amyloïde eiwit. Helaas werden in andere klinische onderzoeken geen verschillen in cognitieve vaardigheden waargenomen tussen de groep die werd behandeld met het potentiële geneesmiddel en de placebogroep. Met betrekking tot de bijwerkingen die in beide onderzoeken werden waargenomen, vertoonde 10% van de personen die aan de studie deelnamen vasogeen hersenoedeem, waarschijnlijk geassocieerd met de hoogste dosis van het geneesmiddel. Bovendien werd na behandeling met bapineuzumab een significante afname van het tau-eiwitniveau waargenomen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Een ander monoklonaal antilichaam dat β-amyloïde als doelwit gebruikt, is solanezumab . In tegenstelling tot bapineuzumab, dat gericht is op amyloïde plaques, kan solanezumab sommige varianten van β-amyloïde-eiwit (β-amyloïde 13-28) herkennen die niet door solanezumab worden herkend. Verder is een ander zeer belangrijk verschil het vermogen van solanezumab om te binden aan oplosbaar P-amyloïde, waarvan recent is aangetoond dat het schadelijk is, zelfs voordat het plaques vormt. Recente onderzoeken tonen aan dat solanezumab de accumulatie van β-amyloïde op het niveau van neuritische plaques vermindert. Met betrekking tot de bijwerkingen die lijken te zijn toe te schrijven aan de toediening van solanezumab, zijn tot nu toe lichte rillingen, misselijkheid, braken, hoofdpijn, rugpijn en hoest in de experimentele fase tot uiting gekomen.
Γ-secretase-remmers
.Allereerst, laten we kort samenvatten van welke seniele plaques is gemaakt. De belangrijkste eiwitcomponent van seniele plaques wordt gevormd door β-amyloïde (zoals beschreven in de vorige hoofdstukken). β-amyloïde (Aβ) is afkomstig van de enzymatische afbraak van APP (Amyloid Precursor Protein), een transmembraaneiwit dat alom in zenuwcellen tot expressie wordt gebracht. De metabole afbraak van APP kan op twee manieren worden gevolgd: een pad gedefinieerd als amyloïdogeen door het P-secretase dat APP in twee fragmenten splitst waarvan één oplosbaar N-terminaal en één C-terminaal transmembraan dat vervolgens wordt afgebroken door y-secretase met daaropvolgende vorming van (3-amyloïde. APP-degradatie kan ook een pad volgen dat niet-amyloïdogeen wordt genoemd en dat later zal worden besproken.
Onder de γ-secretase-remmers die momenteel in klinische onderzoeken zijn, is er begacestat, een geneesmiddel dat in staat is om selectief de splitsing van het Aß-precoritator-eiwit (APP) te remmen, wat dientengevolge leidt tot een reductie in Ap-vorming. In studies uitgevoerd op transgene diermodellen die APP tot overexpressie brengen, induceerde orale behandeling met begacestat een verlaging van de hersenen, plasma en cerebrospinale vloeistof van Aβ-spiegels. Niet alleen dat, op een cognitief niveau, ook een dosisafhankelijke inversie van de contextuele geheugenstoornissen (dat wil zeggen het vermogen om de bron en de omstandigheden van een specifieke gebeurtenis te onthouden) werd waargenomen.
