algemeenheid
Neutropenie is een vermindering van het aantal neutrofiele granulocyten die in het bloed circuleren. Indien ernstig, verhoogt deze aandoening de gevoeligheid voor infecties.
Er zijn ook vormen van neutropenie met een familiekarakter (geassocieerd met genetische veranderingen) en idiopathisch (waarvan de oorzaak niet bekend is).
Neutropenie blijft meestal asymptomatisch totdat zich een infectieuze toestand ontwikkelt. De resulterende manifestaties kunnen variëren, maar koorts is altijd aanwezig tijdens de ernstigste infecties.
De diagnose wordt gesteld aan de hand van de evaluatie van het aantal bloedcellen met de leukocytenformule; het is echter ook belangrijk om de oorzaak vast te stellen, om de situatie waar mogelijk te corrigeren en de meest geschikte behandeling vast te stellen.
In aanwezigheid van duidelijke neutropenie is het noodzakelijk om onmiddellijk een breed-spectrum empirische antibioticatherapie te starten.
De behandeling kan ook het toedienen van granulocytenkolonie stimulerende factor (G-CSF) en het nemen van ondersteunende maatregelen omvatten.
Wat zijn neutrofielen?
Neutrofielen vormen 50-80% van de leukocytenpopulatie (set van witte bloedcellen aanwezig in het bloed).
Onder fysiologische omstandigheden spelen deze immuuncellen een cruciale rol in de afweermechanismen van het lichaam tegen vreemde middelen, met name infectieuze.
Neutrofielen zijn in staat om fagocytose te bedrijven, dat wil zeggen ze absorberen en verteren micro-organismen en anomale deeltjes aanwezig in het bloed en de weefsels. Hun functies zijn perfect gekoppeld en geïntegreerd met die van het monocyten-macrofaagsysteem en lymfocyten.
Het bloed van de volwassen persoon bevat normaal tussen 3.000 en 7.000 neutrofielen per microliter. Het orgaan dat deze cellen produceert, is het beenmerg, waar de stamcellen prolifereren en differentiëren tot morfologisch herkenbare elementen zoals myeloblasten. Door een reeks rijpingprocessen worden deze granulocyten (aldus gedefinieerd voor de aanwezigheid in hun cytoplasma van vesicles die enzymatische complexen bevatten die zijn georganiseerd in evidente korrels).
De nieuw gevormde neutrofielen circuleren 7-10 uur in het bloed om te migreren naar weefsels, waar ze slechts enkele dagen leven.
Risico op infecties
De minimale waarde van neutrofiele granulocyten die als normaal wordt beschouwd, is gelijk aan 1500 per microliter bloed (1, 5 x 109 / l).
De ernst van neutropenie houdt rechtstreeks verband met het relatieve risico van infecties, dat groter is naarmate het aantal neutrofielen per microliter nul nadert.
Neutropenie hangt in ieder geval af van het absolute aantal neutrofielen, gedefinieerd door het aantal totale witte bloedcellen te vermenigvuldigen met het percentage neutrofielen en hun precursoren.
Op basis van de aldus berekende waarde is het mogelijk de neutropenieën onder te verdelen in:
- Milde (neutrofielen = 1.000 tot 1.500 / microliter bloed);
- Matig (neutrofielen = 500 tot 1.000 / microliter);
- Ernstig (neutrofielen <500 / microliter);
Wanneer de telling afneemt tot waarden lager dan 500 / microliter, kan de endogene microbiële flora (zoals die aanwezig in de mondholte of het darmniveau) infecties veroorzaken.
Als de waarde van neutrofielen afneemt tot meer dan 200 / microliter, kan de ontstekingsreactie inefficiënt of afwezig zijn.
De meest extreme vorm van neutropenie wordt agranulocytose genoemd .
oorzaken
Neutropenie kan afhankelijk zijn van de volgende fysiopathologische mechanismen:
- Neutrofiel granulocytproductiedefect : het kan de expressie zijn van een voedingstekort (bijv. Vitamine B12) of een neoplastische oriëntatie van de hematopoietische stamcel (bijv. Myelodysplasie en acute leukemie).
Bovendien kan het ontbreken of de verminderde productie van neutrofielen het effect zijn van genetische veranderingen (zoals gebeurt in de context van verschillende aangeboren syndromen), schade aan de stamcel (medullaire aplasie) of vervanging van hematopoietisch weefsel door neoplastische cellen ( bijvoorbeeld lymfoproliferatieve ziekten of solide tumoren).
- Abnormale verdeling : het kan optreden als gevolg van overmatige aanvallen in de milt van circulerende neutrofielen; een typisch voorbeeld is het hypersplenie-kenmerk van chronische leveraandoeningen.
- Verminderde overleving als gevolg van toegenomen vernietiging of toegenomen gebruik : marginalisatie in weefsels en opslag van neutrofielen herkent de genese van verschillende soorten (bijv. Geneesmiddelen, virale infecties, idiopathische, auto-immuunziekten, enz.).
Acute en chronische neutropenie
Neutropenie kan van korte of lange duur zijn.
- Acute neutropenie treedt op binnen een periode van enkele uren of enkele dagen; deze vorm ontwikkelt zich vooral wanneer het gebruik van neutrofielen snel is en hun productie ontbreekt.
- Chronische neutropenie duurt maanden of jaren en is over het algemeen het gevolg van verminderde productie of buitensporige milt-neutrofielensequestratie.
classificatie
Neutropenieën kunnen worden onderverdeeld in:
- Neutropenieën als gevolg van intrinsieke defecten van myeloïde cellen of hun voorlopers;
- Neutropenieën van verworven oorzaken (dwz als gevolg van extrinsieke factoren voor myeloïde voorlopers).
Classificatie van neutropenie | |
Neutropenie van intrinsieke defecten |
|
Verworven neutropenie |
|
Neutropenieën van intrinsieke defecten
Neutropenie van intrinsieke defecten van myeloïde cellen of hun voorlopers is een zeldzame vorm, maar indien aanwezig, omvatten de meest voorkomende oorzaken:
- Idiopathische chronische neutropenie : een heterogene groep van zeldzame en weinig bekende stoornissen waarbij myeloïde-georiënteerde stamcellen betrokken zijn.
- Congenitale neutropenie : omvat verschillende hematologische aandoeningen die vanaf de geboorte aanwezig zijn, voornamelijk als gevolg van defecten die de stamcellen beïnvloeden en die kunnen optreden bij een constante granulocytopenie (bijv. Ernstige congenitale neutropenie) of cyclisch.
Ernstige congenitale neutropenie (of het syndroom van Kostmann) is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een rijpingsstilstand in het beenmerg van de granulocytenreeks in de promyelocytische fase. Dit leidt tot een absoluut aantal neutrofielen van minder dan 200 eenheden per microliter. Kostmann-syndroom is geassocieerd met de mutatie van verschillende genen, waaronder ELA2, dat codeert voor neutrofiel-elastase (een enzym dat tijdens het ontstekingsproces door neutrofielen wordt afgegeven).
Familiale cyclische neutropenie is een zeldzame congenitale granulocytopoietische aandoening, meestal overgedragen met een autosomaal dominant patroon, waarbij episodes van neutropenie worden waargenomen met regelmatige tussenpozen van ongeveer 21 dagen.
Neutropenie kan ook het gevolg zijn van beenmergfalen, vanwege zeldzame syndromen (bijv. Hypoklasie van kraakbeen, aangeboren dyskeratose, type IB glycogenose en Shwachman-Diamond-syndroom).
Neutropenie is ook een belangrijk aspect van myelodysplasie en aplastische anemie en kan ook aanwezig zijn bij dysgammaglobulinemie en nachtelijke paroxismale hemoglobinurie.
Verworven neutropenieën
Verworven neutropenie kan het gevolg zijn van verschillende oorzaken; de meest voorkomende zijn: gebruik van medicijnen, infecties en infiltratieprocessen van merg.
Neutropenie na infectie
De infecties die neutropenie veroorzaken zijn vaker die virussen, in het bijzonder varicella, rubella, mazelen, mononucleosis, griep, cytomegalovirus, Kawasaki-ziekte en hepatitis A, B en C.
Mechanismen kunnen de productie, distributie of overleving beïnvloeden (door immuungemedieerde vernietiging of snel gebruik) van neutrofielen. Bovendien kunnen virussen de vorming van antilichamen induceren en chronische immuun neutropenie veroorzaken.
Andere infecties die een gematigde vermindering van circulerende neutrofielen kunnen veroorzaken, zijn die van Staphylococcus aureus, brucellose, tularemie, rickettsiosi en tuberculose.
Medicinale neutropenie
Door geneesmiddelen geïnduceerde is een van de meest voorkomende vormen van neutropenie.
Sommige geneesmiddelen kunnen de productie verminderen of de vernietiging van neutrofielen verhogen, door directe remming en / of antilichaam dat wordt gemedieerd door beenmergvoorlopers of perifere granulocyten. Bepaalde geneesmiddelen kunnen ook overgevoeligheidsreacties veroorzaken.
In sommige gevallen kan neutropenie dosisafhankelijk zijn, vooral wanneer er therapeutische protocollen zijn vastgesteld die de beenmergactiviteit onderdrukken.
Tot de geneesmiddelen die neutropenie kunnen veroorzaken behoren antiblastic (anthracycline cyclofosfamide en methotrexaat etoposide), antibiotica (penicillamine, cafalosporine en chlooramfenicol) anti-aritmica (amiodaron, procaïnamide en tocainide), anti-epileptica (carbamazepine en fenylidantoïne), fenothiazinen (chloorpromazine en promazine) en ACE- remmers (captopril en enalapril).
Neutropenie door infiltratie van beenmerg
Beenmerginfiltratie door leukemie, myeloom, lymfoom of vaste metastatische tumoren (zoals die van de borst of prostaat) kan de productie van neutrofielen compromitteren.
Auto-immuun neutropenie
Auto-immuunneutropenieën kunnen acuut, chronisch of episodisch zijn. Deze kunnen afhangen van de productie van antilichamen tegen circulerende neutrofielen of hun precursors.
De meeste patiënten met deze vorm van neutropenie hebben een onderliggende auto-immuun- of lymfoproliferatieve ziekte (bijv. SLE en Felty syndroom).
Andere oorzaken
- Neutropenie als gevolg van niet-effectieve productie door het beenmerg kan optreden tijdens bloedarmoede veroorzaakt door vitamine B12 of folaatdeficiëntie.
- Alcohol kan bijdragen aan neutropenie door de medulla-neutrofielenrespons bij sommige infecties te remmen.
- Neutropenie kan worden waargenomen in associatie met ketoacidose bij personen met hyperglycemie.
- Hypersplenie secundair aan een oorzaak kan leiden tot bescheiden neutropenie.
symptomen
Neutropenie zelf veroorzaakt geen symptomen, maar verhoogt het risico en de ernst van samentrekkende infecties, vooral bacteriële en schimmelinfecties; deze aanleg hangt nauw samen met de oorzaken, de mate en de duur van de aandoening.
Koorts is vaak de enige aanwijzing voor een aanhoudende infectie.
De patiënt met neutropenie kan last hebben van otitis media, tonsillitis, faryngitis, stomatitis, gingivitis, perianale ontsteking, colitis, sinusitis, paronychia en huiduitslag. Deze infectieuze complicaties zijn vaak gevaarlijk voor personen met een verzwakt immuunsysteem, omdat ernstige fatale zich snel ontwikkelende bloedvergiftiging kan optreden.
De integriteit van huid en slijmvliezen, weefselvasculatuur en de voedingsstatus van de patiënt beïnvloeden ook het risico op infecties; de meest voorkomende bacteriën in kwestie zijn coagulase-negatieve stafylokokken en Staphylococcus aureus .
Patiënten met langdurige neutropenie na een beenmerg- of chemotherapie-transplantatie en patiënten die worden behandeld met hoge doses corticosteroïden, zijn vatbaarder voor schimmelinfecties.
diagnose
De klinische presentatie maakt een eerste diagnostische oriëntatie mogelijk: neutropenie moet worden vermoed bij personen die frequente, ernstige of atypische infecties hebben, vooral als deze als risicovol worden beschouwd (bijv. Patiënten met cytotoxische geneesmiddelen).
De bevestiging wordt gegeven door de bloedtelling met leukocytenformule (of emogram), een eenvoudige bloedtest waarmee het percentage van de verschillende celtypen van leukocyten (witte bloedcellen) die aanwezig zijn in het uitstrijkje van perifeer bloed kan worden bepaald.
Gewoonlijk ontstaat de diagnose van neutropenie wanneer het absolute aantal neutrofiele granulocyten minder is dan 1500 per microliter bloed (1, 5 x 109 / l). De waarneming van het uitstrijkje van perifeer bloed maakt ook een eerste pathogenetische classificatie mogelijk, die vervolgens zal worden verdiept door histologisch en cytologisch onderzoek van het beenmerg.
Om te controleren of een infectie aanwezig is, moeten laboratoriumonderzoeken snel worden uitgevoerd. Voor evaluatiedoeleinden zijn bloedkweken, urineonderzoek en beeldvormende onderzoeken (röntgenfoto van de borst, CT van de neusbijholten van de neusholte, enz.) Vereist.
Vervolgens moeten het mechanisme en de oorzaak van neutropenie worden bepaald om de meest geschikte behandeling vast te stellen. De anamnese is bedoeld om de inname van medicatie en mogelijke blootstelling aan toxines vast te stellen. Aan de andere kant moet het lichamelijk onderzoek de aanwezigheid van splenomegalie en tekenen van andere occulte aandoeningen (bijv. Artritis of lymfadenopathie) beoordelen.
De studie van het monster van beenmergaspiraat of beenmergbiopsie maakt het mogelijk vast te stellen of neutropenie het gevolg is van een verminderde productie of als het secundair is aan een verhoogde vernietiging of gebruik van granulocyten. Cytogenetische analyse en immunofenotypische onderzoeken naar hematopoiëtisch koord kunnen ook helpen om de specifieke oorzaak (bijv. Aplastische anemie, myelofibrose en leukemie) te identificeren.
De keuze voor verder onderzoek wordt bepaald door de duur en ernst van neutropenie en de resultaten van het lichamelijk onderzoek.
behandeling
In de aanwezigheid van ernstige neutropenie is de tijdige toediening van een breed-spectrum empirische antibioticatherapie vereist. Antifungale therapie (bijv. Azolen, echinocandines of polyenen) moet worden toegevoegd als de koorts 4 dagen na de toepassing van het antibioticum-regime aanhoudt.
De behandeling moet vervolgens worden aangepast op basis van de resultaten van de kweken en het antibiogram, vanwege het risico van selectie van resistente micro-organismen.
Antibioticum / antischimmel therapie kan worden geassocieerd met het gebruik van myeloïde groeifactoren - zoals G-CSF (granulocyt kolonie stimulerende factor) of GM-CSF (granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor) - die de differentiatie van neutrofiele voorlopers en activeren mobilisatie in het beenmerg van stamcellen.
Soms kunnen vitaminen, immunoglobulinen, immunosuppressiva, corticosteroïden en granulocyten-transfusies worden gebruikt om de productie, distributie en vernietiging van neutrofielen te beïnvloeden.
