algemeenheid
Tolerantie en resistentie tegen geneesmiddelen zijn verschillende verschijnselen, maar ze delen de afname van het therapeutisch effect van een bepaald medicijn.
Hoewel tolerantie ontstaat bij de patiënt die het medicijn neemt, verwijst geneesmiddelresistentie normaal gesproken naar een ongevoeligheid die ontstaat bij pathogene micro-organismen (zoals bijvoorbeeld bacteriën en virussen) en in kankercellen van respectievelijk anti-infectieuze geneesmiddelen (antibiotica)., antivirale middelen) en middelen tegen kanker. Ondanks dit verschil, in beide gevallen - om het gewenste therapeutische effect te verkrijgen - zouden doses geneesmiddel die hoger zijn dan die normaal worden toegediend en / of verdragen, noodzakelijk zijn. Natuurlijk is het verhogen van de dosis medicatie niet altijd mogelijk; in tegendeel, in sommige gevallen is het zelfs gecontra-indiceerd vanwege het risico van het bereiken van de toxische dosis.
In de loop van het artikel zullen de belangrijkste kenmerken en oorzaken van tolerantie en drugresistentie verschijnselen worden beschreven, met enkele hints over de strategieën die in de praktijk kunnen worden toegepast om te proberen het voorkomen ervan te voorkomen.
Medicijntolerantie
Drugstolerantie: wat is het?
Medicijntolerantie kan worden gedefinieerd als de vermindering van de therapeutische werkzaamheid van een bepaald medicijn na herhaalde of continue toediening van hetzelfde medicijn.
In dit verband moet worden gespecificeerd dat er in principe twee soorten tolerantie zijn: chronische of langetermijntolerantie en acute of kortetermijntolerantie . In dit artikel behandelen we vooral langetermijntolerantie; terwijl voor wat betreft de kortetermijntolerantie, zie de lezing van het speciale artikel: Tachyphylaxis.
Kenmerken van medicijntolerantie op lange termijn
Langetermijntolerantie heeft de volgende hoofdkenmerken:
- Het kan door veel medicijnen worden veroorzaakt, maar niet door iedereen. In dit verband noemen we onder de geneesmiddelen die in staat zijn tot langdurige tolerantie, benzodiazepinen, barbituraten en opioïde geneesmiddelen (zoals bijvoorbeeld morfine).
- Het kan zich alleen ontwikkelen voor sommige van de acties die een medicijn neemt. Morfine is bijvoorbeeld een stof die in staat is om op lange termijn tolerantie te veroorzaken; dit fenomeen ontstaat echter alleen door het analgetische effect van morfine, maar niet door andere effecten (ook collateraal) die door het medicijn worden veroorzaakt, zoals ademhalingsdepressie en miosis.
- Het kan ook voorkomen in geïsoleerde organen, weefsels of cellen.
- Over het algemeen verdwijnt het na het stoppen van het medicijn.
Oorzaken van ontwikkeling van medicatietolerantie
Langdurige medicijntolerantie is een vorm van tolerantie die zich manifesteert na een langdurig gebruik van een bepaald medicijn. Met andere woorden, het is de tolerantie die zich kan ontwikkelen naar een bepaald actief ingrediënt na de chronische toediening van geneesmiddelen die het bevatten.
De oorzaken die ten grondslag liggen aan het ontstaan van dit type tolerantie zijn echter niet altijd bekend, onder de mechanismen die kunnen leiden tot dit fenomeen, herinneren we aan:
- Aanpassingsprocessen die in het lichaam optreden na continue blootstelling aan het geneesmiddel.
- Verminderde affiniteit van het verband tussen geneesmiddel en biologisch doelwit (receptor).
- Afname van het aantal receptoren waaraan het geneesmiddel zou moeten binden om het therapeutische effect te verkrijgen.
- Verhoogd medicijnmetabolisme (bijvoorbeeld door de inductie van leverenzymen - zoals cytochroom P450 - hield precies verband met het metabolisme van geneesmiddelen en stoffen).
Classificatie van de verschillende vormen van tolerantie
Afhankelijk van de mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van tolerantie, is het mogelijk om te onderscheiden:
Farmacodynamische tolerantie
Het uiterlijk van farmacodynamische tolerantie wordt beschouwd als het resultaat van een reeks aanpassingsprocessen die plaatsvinden na een chronische blootstelling aan het geneesmiddel . Om het gewenste therapeutische effect te bereiken bij patiënten die farmacodynamische tolerantie ontwikkelen, zou het nodig zijn om de dosering van het toegediende geneesmiddel periodiek te verhogen. Met andere woorden, in de aanwezigheid van dit type tolerantie is de minimale effectieve concentratie (MEC) van een medicijn buitensporig hoog in vergelijking met normale waarden.
Het typische voorbeeld van een geneesmiddel dat farmacodynamische tolerantie kan veroorzaken, is morfine .
Farmacokinetische tolerantie
Het begin van farmacokinetische tolerantie wordt meestal bepaald door veranderingen in de verdeling van het geneesmiddel of door de toename van het metabolisme (bijvoorbeeld door de inductie van leverenzymen die verantwoordelijk zijn voor het metaboliseren van het gebruikte werkzame bestanddeel). Ook in dit geval zou het voor het verkrijgen van het gewenste therapeutische effect nodig zijn om de dosering van het toegediende medicijn te verhogen. Echter, in tegenstelling tot wat er gebeurt in de farmacodynamische tolerantie, leidt de farmacokinetische niet tot een abnormale toename van de minimale effectieve concentratie (MEC) van het geneesmiddel.
Voorbeelden van geneesmiddelen die farmacokinetische tolerantie kunnen veroorzaken, zijn benzodiazepines en barbituraten .
Kruistochttolerantie
Farmacokinetische tolerantie kan worden overschreden en kan worden geïnduceerd door geneesmiddelen die de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen kunnen beïnvloeden .
Om precies te zijn, met de naam van kruis-tolerantie willen we wijzen op een fenomeen van tolerantie dat zich ontwikkelt in relatie tot andere geneesmiddelen dan die van chronisch gebruik, maar met een vergelijkbare chemische structuur en vergelijkbaar werkingsmechanisme . Een typisch voorbeeld van tolerantie tussen geneesmiddelen wordt gegeven door benzodiazepines en barbituraten. Inderdaad, het is niet ongewoon voor de chronische inname van deze laatste havens - naast een vermindering van hun therapeutisch effect in de tijd - tot de ontwikkeling van kruis-tolerantie met benzodiazepinen, zelfs als de patiënt nooit in contact is gekomen met deze klasse van drugs.
De spaevi die ...
Er is ook een soort van omgekeerd fenomeen van tolerantie waardoor een bepaald medicijn, na langdurig gebruik in de tijd, een groter effect produceert dan geproduceerd na de eerste toediening ervan. Dit fenomeen staat bekend als bewustwording .
Geneesmiddel resistentie
Geneesmiddelresistentie of geneesmiddelresistentie: wat is het?
Als we het hebben over resistentie tegen geneesmiddelen, willen we wijzen op een vermindering van de therapeutische werkzaamheid van een bepaald medicijn, meestal, in het bijzonder met betrekking tot anti-infectieuze en antikanker behandelingen .
In feite kunnen pathogene micro-organismen - zoals bijvoorbeeld bacteriën en virussen - en kankercellen resistentie ontwikkelen tegen de medicijnen die gewoonlijk worden gebruikt om hen te bestrijden en te doden (antibiotica, antivirale middelen en chemotherapie tegen kanker).
Geneesmiddelresistentie - ook bekend als geneesmiddelresistentie - is daarom een soort 'oppositie' die bacteriën, virussen, andere micro-organismen en kankercellen kunnen uitoefenen tegen de geneesmiddelen die normaal worden gebruikt om ze te elimineren.
Wist je dat ...
We horen vaak praten over resistentie tegen antibiotica en antivirale middelen, maar geen resistentie tegen antischimmelmiddelen (of schimmelwerende middelen, als je dat liever hebt). Dit komt omdat het verschijnen van resistentie tegen antischimmelmiddelen meestal als een relatief zeldzaam verschijnsel wordt beschouwd, hoewel dit nog steeds mogelijk is.
Verder wordt ook gemeld dat parasieten resistentie tegen antiparasitaire geneesmiddelen kunnen ontwikkelen.
Niettemin zal dit artikel zich vooral richten op de resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkeld door pathogene micro-organismen (zoals virussen en met name bacteriën) en op resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkeld door kankercellen.
De resistentie tegen geneesmiddelen kan worden onderverdeeld in:
- Intrinsieke geneesmiddelresistentie, wanneer de pathogene micro-organismen in aanmerking worden genomen of de tumorcellen ongevoelig zijn voor de actie van het geneesmiddel onmiddellijk toegediend.
- Verworven (of geïnduceerde) geneesmiddelresistentie, wanneer pathogene micro-organismen en tumorcellen ongevoelig worden voor het medicijn na een bepaalde behandelingsperiode.
Let op
Soms wordt de term geneesmiddelresistentie ook gebruikt in andere situaties waarin een patiënt niet reageert op de farmacologische behandeling die hem wordt gegeven. Een voorbeeld van dit type wordt gegeven door de resistentie tegen antidepressieve therapie. In dergelijke situaties is het waarschijnlijk beter om te praten over een resistentie tegen behandeling dan een fenomeen van resistentie tegen geneesmiddelen. De laatste term, in feite - zoals al verschillende keren gezegd - wordt hoofdzakelijk gebruikt om resistentie aan te geven tegen een of meer geneesmiddelen die zich ontwikkelen in pathogene micro-organismen en kankercellen.
Multi-drug-resistentie
Wanneer we spreken van resistentie tegen meerdere geneesmiddelen, hebben we het over een vorm van resistentie die ontwikkeld is tegen verschillende geneesmiddelen die gewoonlijk in therapie worden gebruikt (antivirale middelen, antibiotica, medicijnen tegen kanker enz.), Zelfs tot verschillende klassen behoren en met verschillende chemische structuren en werkingsmechanismen. .
De multidrug-resistentie kan zowel door pathogene micro-organismen van verschillende typen als door tumorcellen worden ontwikkeld.
Geneesmiddelenresistentie: oorzaken en mechanismen
Het fenomeen van resistentie tegen geneesmiddelen ziet zijn belangrijkste oorzaak bij het ontstaan van bepaalde genetische mutaties of bij de verwerving van nieuw genetisch materiaal (het laatste is een nogal wijdverbreid verschijnsel, vooral, maar niet uitsluitend, in bacteriële cellen) dat leidt tot een verminderde of totale afwezige gevoeligheid voor een medicijn, een effectieve tijd.
De mutaties die verantwoordelijk zijn voor de opkomst van geneesmiddelresistentie kunnen verschillende soorten genen omvatten, zoals genen die coderen voor geneesmiddel-doeleiwitten; of genen die coderen voor eiwitten die in staat zijn om de activiteit van het medicijn zelf te verstoren / belemmeren.
In meer detail zullen de verschillende mutaties die verantwoordelijk zijn voor resistentie tegen geneesmiddelen leiden tot:
- Modificaties van cellulaire structuren van het geneesmiddeldoelwit . Vanwege deze modificaties kan het medicijn niet langer binden aan, of effectief binden aan, zijn doelen. Op deze manier is de therapeutische werking onvoldoende of nul.
- Modificaties van cellulaire permeabiliteit voor het medicijn waardoor deze laatste niet langer in de cel kan komen waar het zijn werking had moeten uitoefenen.
- Geneesmiddeleliminatie / inactivatie . Een voorbeeld van dit type wordt gegeven door de productie van enzymen die in staat zijn om het actieve ingrediënt in het gebruikte medicijn te inactiveren, zoals gebeurt in het geval van bacteriestammen die β-lactamasen produceren (enzymen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van bètalactamringen in antibiotische geneesmiddelen zoals penicillinen, cefalosporinen, carbapenems en monobactams).
- Verhoogde eliminatie of efflux van het medicijn uit de cel of micro-organisme (het medicijn, zelfs als het erin slaagt de cel of het micro-organisme binnen te gaan, wordt snel naar buiten getransporteerd).
Gevolgen van Pharmacoresistance
In het geval van ontwikkeling van resistentie tegen een bepaald medicijn (anti-infectieus, antitumor, etc.), is het in staat om alleen de micro-organismen en "normale" tumorcellen die niet de hierboven genoemde genetische mutaties hebben ondergaan, te elimineren.
Micro-organismen en tumorcellen die de mutatie presenteren, blijven daarentegen in leven ondanks medicamenteuze therapie. Als ze niet worden vernietigd door de immuunafweer van het lichaam, kunnen ze zich daarom repliceren door de mutatie over te brengen die verantwoordelijk is voor geneesmiddelresistentie, waardoor een populatie van tumorcellen of micro-organismen resistent tegen het gebruikte medicijn ontstaat.
Andere mechanismen die resistentie tegen geneesmiddelen kunnen veroorzaken
Geneesmiddelresistentie kan ook optreden dankzij andere mechanismen die worden geïmplementeerd door pathogene micro-organismen en kankercellen.
Kankercellen kunnen zich bijvoorbeeld "verdedigen" tegen de activiteit van het medicijn door de synthese van het biologische doelwit ervan te verhogen via een mechanisme dat bekend staat als " genamplificatie ". Met andere woorden, als een medicijn een bepaald enzym remt, verhoogt de kankercel - door genamplificatie - de productie van datzelfde enzym. Daarbij slaagt het geneesmiddel, toegediend in de "traditionele" dosis, er niet in om alle doelwit-enzymen te binden en te inactiveren - waarvan het aantal is toegenomen als gevolg van verhoogde synthese - met een daaruit voortvloeiende vermindering in therapeutische werkzaamheid .
Een ander voorbeeld is het vermogen van bacteriën om metabole routes te gebruiken die verschillen van die welke door het medicijn worden geremd. Veel antibiotica werken in feite op belangrijke eiwitten die betrokken zijn bij metabolische processen die van fundamenteel belang zijn voor de overleving van het micro-organisme. In sommige gevallen zijn de bacteriën in staat om een alternatieve metabolische route te gebruiken, anders dan die waarop het medicijn werkt, waardoor het begin van resistentie ontstaat.
het voorkomen
Hoe kan tolerantie en resistentie tegen drugs worden voorkomen?
De meest effectieve manier om het ontstaan van tolerantie en resistentie tegen geneesmiddelen te bestrijden, is preventie . Gelukkig weten we in veel gevallen welke medicijnen tolerantie kunnen veroorzaken en in welke populaties van micro-organismen of kankercellen resistentie kan ontstaan.
Om te proberen de ontwikkeling van tolerantie te voorkomen, worden therapieën met geneesmiddelen die in staat zijn om het te veroorzaken verwerkt - in termen van de toegediende dosis, type gebruikte actieve ingrediënt, frequentie en tijdstip van inname, enz. - op een manier die probeert dit fenomeen zoveel mogelijk te beperken (bijvoorbeeld door de duur van de behandeling te beperken tot de strikt noodzakelijke tijd).
Een soortgelijk argument met betrekking tot de geneesmiddelresistentie ontwikkeld door pathogene micro-organismen en tumorcellen: medicamenteuze therapie moet zodanig worden aangepast en geïmplementeerd dat wordt geprobeerd de kans te minimaliseren dat het pathogeen of de tumorcellen ongevoelig worden of minder worden drugs gevoeligheid. In detail:
- Om antibioticaresistentie te voorkomen , is het noodzakelijk:
- Van de kant van de arts, schrijft u het gebruik ervan alleen voor als dat strikt noodzakelijk is en als de infectie daadwerkelijk wordt ondersteund door bacteriële micro-organismen.
- Van de kant van de patiënt, vermijd zelfdiagnose en vermijd het nemen van antibiotica in afwezigheid van een doktersrecept . In het geval dat de therapie is voorgeschreven door de arts, moet de patiënt in plaats daarvan de behandeling volledig uitvoeren, met inachtneming van de dosering aangegeven door het bovengenoemde gezondheidscijfer (dosis en duur van de behandeling).
- Om antivirale resistentie te voorkomen, lijken de indicaties sterk op die hierboven voor antibiotica. In het geval van bijzonder ernstige infecties, zoals bijvoorbeeld het geval van HIV, kan de arts zijn toevlucht nemen tot het gebruik van combinaties van verschillende antivirale geneesmiddelen.
- Om te proberen de resistentie tegen geneesmiddelen tegen kanker te voorkomen, kan de arts, indien mogelijk, zijn toevlucht nemen tot polychemotherapie, dat wil zeggen het toedienen van meer dan één antikankergeneesmiddel tegelijk. Deze aanpak - naast het proberen te voorkomen van de vorming van celklonen die resistent zijn tegen geneesmiddelen tegen kanker - kan nuttig zijn om de antineoplastische werking ( synergistisch effect ) van de behandeling te verbeteren. Deze therapeutische strategie heeft echter ook beperkingen en nadelen, waaronder de mogelijkheid om de toxiciteit van de algehele behandeling te verhogen in vergelijking met de geneesmiddelen die afzonderlijk worden gebruikt.
In het geval dat preventie niet effectief blijkt te zijn en de patiënt nog steeds tolerantie en resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkelt, kan de arts op twee manieren doorgaan: de dosis van het toegediende medicijn verhogen of stoppen met nemen en toevlucht nemen tot gebruik van een ander medicijn .
Het is echter belangrijk om erop te wijzen dat de mogelijkheid van preventie, evenals de mogelijkheid om in te spelen op tolerantie en resistentie tegen geneesmiddelen die al zijn ontstaan, gecorreleerd is met het type medicijn dat gebruikt wordt, de ziekte die de patiënt treft en ook de manier waarop de patiënt reageert op de therapie administratie. Om deze reden is het van fundamenteel belang om, als u merkt dat de werkzaamheid van uw medicijn vermindert, onmiddellijk contact op te nemen met uw arts en in elk geval de zelfdiagnose en / of zelfvoorschrift van meer doseringen te vermijden. hoge niveaus van medicatie of verschillende medicijnen.
