algemeenheid
Alkylerende middelen zijn een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt om kanker te behandelen. Deze moleculen werken door het intercaleren (dwz invoegen) van de alkylgroepen tussen de twee strengen die de dubbele helix van DNA vormen.
In gezonde cellen zijn er verdedigingsmechanismen om de schade die kan optreden aan het DNA te herstellen. In tumorcellen zijn deze mechanismen daarentegen veel minder efficiënt en dit is de reden waarom de zieke cellen bijzonder gevoelig zijn voor schade veroorzaakt door alkylerende middelen. Deze verbindingen vertonen echter ook een zekere toxiciteit voor gezonde cellen, vooral op het niveau van die weefsels die worden gekenmerkt door een snelle cellulaire turnover, zoals bijvoorbeeld gebeurt in de slijmvliezen van het maagdarmkanaal, in beenmerg of leer haar.
DNA bestaat uit twee met elkaar verbonden strengen om een dubbele helix te vormen.
DNA bestaat uit veel monomeren, nucleotiden genaamd. Er zijn 4 soorten nucleotiden: adenine (A), guanine (G), cytosine (C) en thymine (T), die combineren met exclusieve paren AT (adenine-thymine) en CG (cytosine-guanine) samengehouden door waterstofbruggen .
De sequentie van basen die aanwezig zijn langs het DNA-molecuul draagt de genetische informatie.
Alkyleringsmiddelen zijn dosisafhankelijk, dwz de hoeveelheid kankercellen die sterft is rechtevenredig met de hoeveelheid gebruikt geneesmiddel.
Ze kunnen alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen en / of andere therapeutische strategieën worden toegediend.
Onlangs is ontdekt dat hyperthermie, in combinatie met therapie met alkylerende middelen, de effecten ervan kan versterken.
geschiedenis
Voorafgaand aan hun gebruik als antineoplastische chemotherapeutica waren alkyleringsmiddelen beter bekend als " zwavelmosterds ". De zwavelmosterds zijn vesicerende gassen (dwz ze vormen blaren op de huid) die tijdens de Eerste Wereldoorlog als chemische wapens werden gebruikt.
Twee farmacologen - Louis Goodman en Alfred Gilman - begonnen deze verbindingen te bestuderen in 1942, op verzoek van het Amerikaanse ministerie van Defensie. De twee farmacologen zagen dat zwavelmosterd stoffen waren die te vluchtig waren om te worden gebruikt in laboratoriumstudies, dus vervangen ze het zwavelatoom (S) van mosterdzout door een stikstofatoom (N). Op deze manier verkregen ze stikstofhoudende mosterd, gekenmerkt door lagere vluchtigheid en grotere stabiliteit.
Stikstofhoudende mosterds waren de eerste alkylerende middelen die bestudeerd moesten worden voor een mogelijk gebruik bij de behandeling van tumoren.
Typen alkyleringsmiddelen
De alkylerende middelen die worden gebruikt bij de behandeling van kanker, kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën, afhankelijk van hoe zij hun werking uitvoeren.
Klassieke alkyleringsmiddelen
De klassieke alkyleringsmiddelen worden als zodanig gedefinieerd omdat ze in hun structuur echte alkyleringsgroepen hebben die in de dubbele DNA-streng worden ingebracht. De alkylerende groep is gebonden aan een stikstofatoom aanwezig in de guanine structuur (een van de vier nucleotiden die het DNA vormen).
Deze categorie omvat:
- Stikstofmosterd, waaronder mecloretamine, melfalan, chloorambucil, estramustine, cyclofosfamide, ifosfamide en uramustine .
- Nitrosoureums, waaronder carmustine, lomustine en streptozocine .
- De alkylsulfonaten, waaronder we het busulfan vinden .
- Aziridines, waaronder we de thiotepa ( of tio-TEPA ) en zijn derivaten vinden. Deze geneesmiddelen worden gewoonlijk als klassieke alkyleringsmiddelen beschouwd, maar kunnen soms als onconventionele alkyleringsmiddelen worden beschouwd.
Verbindingen die werken als alkylerende middelen
Deze verbindingen intercaleren geen echte alkylgroep in de dubbele streng van DNA, maar ze binden eraan op dezelfde manier als de klassieke alkyleringsmiddelen binden.
De platina-orgaancomplexen behoren tot deze categorie. Hieronder vinden we cisplatine, carboplatine, oxalylplatine en satraplatine .
Onconventionele alkylerende stoffen
Deze middelen intercaleren een alkylgroep binnen de dubbele helix van DNA, maar - in tegenstelling tot de klassieke alkyleringsmiddelen - is de groep gebonden aan een zuurstofatoom dat aanwezig is in de guanine structuur. Deze categorie omvat procarbazine en triazines (inclusief decarbazine, mitozolomide en temozolomide ).
toepassingen
Alkyleringsmiddelen worden veel gebruikt bij de behandeling van talrijke tumoren, waaronder leukemieën, lymfomen, carcinomen en sarcomen. Sommige soorten alkyleringsmiddelen blijken selectief te zijn voor specifieke tumoren. Hier zijn enkele voorbeelden:
- Nitrosoureums worden hoofdzakelijk gebruikt voor de behandeling van hersentumoren;
- Melphalan wordt gebruikt bij multipel myeloom;
- Alkylsulfonaten worden gebruikt voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie;
- Thiotepa wordt gebruikt voor de behandeling van borst- en eierstokkanker en voor papillair carcinoom van de blaas.
