Het doel van de therapie met de ziekte van Parkinson is dopamine-deficiëntie op het striatum-niveau te vervangen door fysiologische stimulatie na te bootsen. Het is bekend dat de hoofdbehandeling bestaat uit de toediening van levodopa, dat de functie heeft van het verhogen van de concentratie van dopamine in de hersenen .
De positieve effecten van levodopa zijn gericht op de motorische symptomen van de ziekte, maar vaak is dit medicijn verantwoordelijk voor het begin van de hierboven besproken dyskinesieën. Dit is de reden waarom we de behandeling met levodopa zo veel mogelijk uitstellen.
Helaas zijn zelfs vandaag de dag therapeutische geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson symptomatisch en kunnen ze niet tot een remissie van de ziekte leiden.
drugs
Voor meer informatie: geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson
De meest gebruikte medicijnen worden hieronder beschreven:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroxyphenylalanine of L-dopa), is de fysiologische voorloper van dopamine en om deze reden is het in staat om de symptomen van de ziekte van Parkinson te verbeteren. Helaas beperken de motorische en niet-motorische bijwerkingen hun therapeutisch potentieel aanzienlijk. Ondanks alles, is het na 40 jaar klinisch gebruik nog steeds de optimale behandeling voor de ziekte van Parkinson. Het wordt over het algemeen oraal toegediend en een deel van de absorptie ervan vindt plaats op het proximale niveau van de twaalfvingerige darm, van waaruit het dankzij een actief transportsysteem de bloedbaan bereikt. Om in het centrale zenuwstelsel te diffunderen, moet levodopa de bloed-hersenbarrière passeren. Dit wordt toegestaan door een natriumafhankelijk verzadigbaar transportsysteem dat algemeen is voor andere aromatische aminozuren.
De mate van intestinale absorptie hangt af van het type gebruikte formulering (tabletten of vloeibare vorm), maar ook van de mate van maagvulling en lediging. Er zijn beperkende factoren die de doorgang van het geneesmiddel in het centrale zenuwstelsel negatief kunnen beïnvloeden, zoals eiwitrijke maaltijden (vanwege de concurrentie die kan worden vastgesteld tussen andere aminozuren in de darm en levodopa). Andere beperkende factoren kunnen bijvoorbeeld fysieke activiteit zijn, omdat het de mesenterische bloedstroom vermindert, de leeftijd van het individu (bijvoorbeeld bij ouderen, levodopa wordt meer geabsorbeerd) en de doorvoersnelheid van de tabletten op het niveau van de darm. Ten slotte veroorzaken een verminderde snelheid van maaglediging en het gebruik van anticholinergica een vertraging bij het bereiken van het plasmaspiegel van levodopa.
Na absorptie verdwijnt levodopa snel uit de bloedbaan en wordt het grotendeels gemetaboliseerd op perifeer niveau door dopa-decarboxylasen, die worden aangetroffen in de lever, de darm en haarvaten. Het is nu bekend dat dopamine, in tegenstelling tot L-dopa, niet in staat is om de bloed-hersenbarrière te doorkruisen vanwege de chemische structuur. Daarom blijft het op perifeer niveau en veroorzaakt het nadelige effecten zoals misselijkheid, braken en orthostatische hypotensie. Dit leidt tot een verhoging van de dosis levodopa om een therapeutisch voordeel te verkrijgen.
Om dit probleem te ondervangen, zijn perifere dopa-decarboxylase-remmers geformuleerd, zoals beserazide en carbidopa, die in combinatie met levodopa moeten worden toegediend om de absorptie en doorgang naar het centrale zenuwstelsel te verbeteren. Deze remmers maken het daarom mogelijk om de dagelijkse dosis medicatie die wordt gebruikt te verminderen. Aangezien slechts 1-3% van de toegediende levodopa in staat is om het centrale zenuwstelsel te bereiken (waar het wordt omgezet in dopamine), is de hoeveelheid die beschikbaar is om zijn werking op striatumniveau uit te voeren zeer klein; bereidingen met langzame afgifte zijn daarom geformuleerd om de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel te verbeteren. Deze formuleringen maken het mogelijk de striatale dopamineconcentraties zo stabiel mogelijk te houden en motorische fluctuaties te verminderen bij patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson. Het belangrijkste voordeel van deze preparaten met vertraagde afgifte is dat ze het effect van het geneesmiddel verhogen en de mobiliteit 's nachts en' s morgens verbeteren. De twee belangrijkste formuleringen met langzame afgifte zijn Madopar®, bestaande uit levodopa en beserazide in een 4: 1-verhouding, en Sinemet®, dat in plaats daarvan de associatie van levodopa en carbidopa in combinatie met 4: 1 bevat.
Er zijn ook preparaten die een snelle absorptie hebben, zoals de dispergeerbare Madopar, oplosbaar in water. Het bereikt snel de absorptieplaats en maakt het mogelijk om de zogenaamde "prandiale uit" -perioden op te lossen. Een van de voordelen die dit type preparaat biedt, is het feit dat het kan worden gebruikt bij patiënten met slikproblemen en een snelle effectrespons bieden.
Andere soorten formuleringen waarmee levodopa kan worden toegediend, kunnen variëren van patiënt tot patiënt, afhankelijk van de nadelige effecten die het individu heeft. Er wordt aan herinnerd dat onlangs een farmaceutisch preparaat is gepatenteerd dat de transdermale toediening van levodopa mogelijk maakt . Deze bereiding zou in staat zijn om continue penetratie van het geneesmiddel door de huid te verschaffen, de concentratie ervan op het niveau van de bloedcirculatie te stabiliseren en aldus de limieten te overwinnen die het gevolg zijn van de niet-continue toediening van levodopa.
Het individu dat lijdt aan de ziekte van Parkinson, na behandeling met levodopa, brengt een beginperiode door met de naam " therapeutische huwelijksreis ", die duurt van 2 tot 5 jaar, waarbij de therapie de symptomen bijna volledig controleert en het individu een bijna normaal leven. In feite is het medicijn effectief bij elke patiënt met de ziekte van Parkinson, ongeacht de duur, ernst en leeftijd van het begin van de ziekte. Vervolgens vindt echter een fase plaats waarin de werkzaamheid van levodopa afneemt, waardoor de symptomen van de ziekte verergeren. Echter, zelfs tegenwoordig, in vergelijking met andere beschikbare dopaminerge therapieën, is dopamine-substitutietherapie met levodopa echter geassocieerd met een grotere verbetering van de motorische functie en een grotere vertraging van de progressie van invaliditeit. Bovendien is levodopa een van de best verdragen geneesmiddelen, vooral bij oudere personen.
Een andere klasse geneesmiddelen die wordt gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson is die van dopamine-agonisten, die dopamine-receptoren direct op het niveau van de post-synaps stimuleren, zonder vooraf te zijn omgezet in dopamine. Deze geneesmiddelen worden voorgesteld door een heterogene groep moleculen, verdeeld volgens hun chemische structuur in twee subgroepen, ergolinica en niet-ergolinica . Laten we ze in detail bekijken.
- Bromocriptine, bekend om de handelsnaam PARLODEL ®: het is een alkaloïde van de ergotamine die voornamelijk de D2-receptoren serotonerge en noradrenerge van de hersenstam stimuleert. Het gebruik van dit medicijn gebeurt oraal, gekenmerkt door snelle absorptie; uitscheiding vindt plaats in de gal. Een enkele dosis broomcriptine is voldoende om een klinische verbetering in de patiënt 30-60 minuten na toediening te bereiken. Het is daarom een effectief medicijn, zowel bij lage als hoge doses, waarbij de manifestatie van bijwerkingen echter dosisafhankelijk is. Een van de meest voorkomende bijwerkingen van bromocriptine is misselijkheid, braken, orthostatische hypotensie, hallucinaties, geestelijke verwarring, vasospasme aan de extremiteiten. In vergelijking met monotherapie verdient het gebruik ervan in combinatie met levodopa de voorkeur.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): is een in water oplosbare ergoline alkaloïde alkaloïde die de D2 postsynaptische receptoren in het striatum stimuleert. Het werkt ook als een gedeeltelijke antagonist van D1 en van zwakke agonist tot post-synaptische 5HT. Ook in dit geval wordt orale toediening verschaft en wordt het medicijn gekenmerkt door goede absorptie. Het effect houdt 2-4 uur aan. Lisuride wordt oraal zowel als monotherapie als in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt en is zeer effectief bij het verminderen van de symptomen van de ziekte van Parkinson, waaronder tremor. De lisuride kan ook subcutaan of intraveneus worden gebruikt, waardoor een vermindering van motorische fluctuaties en bijwerkingen wordt bereikt.
Hoewel de aanwezigheid van presynaptisch dopamine noodzakelijk is voor de werking van bromocriptine, is de werking van het lysuride onafhankelijk.
- Pergolide (NOPAR®): semi-synthetisch ergoline-derivaat, qua structuur vergelijkbaar met bromocriptine, maar met een lange werkingsduur (meer dan 16 uur). Pergolide stimuleert D2 en zwak ook D1, en dit verbetert de effectiviteit, omdat het positieve effecten heeft op motorische fluctuaties. Na verloop van tijd lijkt pergolide de werkzaamheid te verliezen, mogelijk als gevolg van een mechanisme van downregulatie van dopaminerge receptoren.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): ergoline-agonist van D2- en D1-receptoren en zwakke 5HT-receptoragonist. Het heeft een halfwaardetijd variërend van 24 tot 65 uur, dus het voordeel zou zijn om een constant en langdurig medicijnniveau te handhaven. Het gebruik is voor orale toediening, waarbij er een goede absorptie op het maagdarmniveau is. Het bleek bijzonder nuttig te zijn wanneer het werd gegeven in combinatie met levodopa, omdat de twee geneesmiddelen samen een vermindering van de "uit" -periode veroorzaken en bijzonder nuttig zijn in de gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson. Er is ook waargenomen dat het bij monotherapie effectief is in de vroege stadia van de ziekte, hoewel na vijf jaar ongeveer 64% van de patiënten het gebruik van cabergoline in combinatie met levodopa nodig heeft.
- Apomorfine : selectieve agonist van D1- en D2-receptoren. De toediening is subcutaan of intraveneus en er zijn kleine doses levodopa aan verbonden. Het heeft een halfwaardetijd van 40-50 minuten, het effect treedt snel op en duurt 45-90 minuten. Apomorfine wordt ook gebruikt voor klinische tests om parkinson syndromen te diagnosticeren. Aan het begin van de therapie kunnen bijwerkingen optreden zoals misselijkheid, braken, slaperigheid en hypotensie, daarom wordt het over het algemeen gebruikt in combinatie met domperidon, een selectieve antagonist van perifere D2-receptoren.
- Ropinirol (REQUIP®): krachtige selectieve agonist van D2- en D3-receptoren, met een halfwaardetijd van ongeveer zes uur. Het bereikt plasmaconcentratie in 90 minuten. Orale absorptie is snel en het medicijn heeft een biologische beschikbaarheid van 55%, omdat het wordt onderworpen aan het hepatische first-pass metabolisme. Het is zeer goed verdragen en is effectief, zowel in de vroege stadia, waar het alleen wordt gebruikt of in de gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson, waar het wordt gebruikt in combinatie met levodopa.
- Pramipexol (MIRAPEX®): selectieve agonist voor D3-receptoren. Het wordt oraal gebruikt en heeft een goede gastro-intestinale absorptie. Dit medicijn heeft een halfwaardetijd van 8-12 uur en een biologische beschikbaarheid van meer dan 90%. Behandeling met levodopa en pramipexol in de gevorderde stadia van de ziekte induceert een 27-30% daling van de ziekte van Parkinson. Hoewel het medicijn goed verdraagbaar is, kunnen verschillende bijwerkingen optreden, zoals slaperigheid, misselijkheid, hypotensie en hallucinaties.
Er is ook aangetoond dat sommige dopamine-agonisten neuroprotectieve eigenschappen lijken te hebben, in de praktijk lijken ze de progressie van neurodegeneratie te vertragen, zonder echter de oorzaken van de ziekte te verwijderen.
Concluderend, dopamine-agonist-geneesmiddelen vertonen matige werkzaamheid en vertragen de motorische symptomen. Het probleem wordt bepaald door het feit dat ze bijwerkingen veroorzaken zoals gastro-intestinaal, cardiovasculair, fibrose, slaperigheid en, in vergelijking met levodopa, een grotere frequentie van psychiatrische problemen. Er is waargenomen dat het gebruik van dergelijke geneesmiddelen verband lijkt te houden met stoornissen in de impulsbeheersing, zoals pathologisch gokken, hyperseksualiteit en eetbuistoornis, die ongeveer in 13-17% van de gevallen voorkomen. patiënten die deze therapie gebruiken. Om deze reden begint de behandeling met lage doseringen en gaat vervolgens geleidelijk over naar hogere doseringen.
Onder de geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson worden ook monoamineoxidaseremmers gevonden. MAO's (monoamino-oxidasen) zijn enzymen die zich bevinden in het buitenmembraan van mitochondriën en die de functie hebben van het katalyseren van de oxidatieve deaminering van exogene en endogene aminen, waaronder dopamine, serotonine en noradrenaline. MAO's kunnen voorkomen in 2 isovormen: MAO-A, gelokaliseerd in de adrenerge en serotoninergische zenuwuiteinden, zowel op centraal als perifeer niveau, en MAO-B, bestaande uit isoenzymen die meer tot expressie komen in de hersenen en in de basale ganglia. Ze hebben de functie om dopamine om te zetten in inactief 3, 4-dihydroxyfenylazijnzuur. Daarom kan de reductie van dopaminekatabolisme door MAO's een toename van de dopaminerge tonus veroorzaken. Met name selectieve MAO-B-isovormremmers lijken beter te zijn voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Verder is ook aangetoond dat de remming van deze isoenzymen de vorming van peroxiden veroorzaakt door het metabolisme van dopamine en daarmee de productie van vrije radicalen en oxidatieve stress op het niveau van de zwarte stof vermindert.
Zonder in detail te treden, zijn de drugs die het vaakst als MAO-B-remmers worden gebruikt:
- de selegiline, DEPRENYL®, JUMEX®. Selegiline heeft aangetoond dat het de progressie van de ziekte van Parkinson vertraagt, waardoor de vereiste dosis levodopa verlaagd kan worden. Het is ook effectief tegen motorische symptomen in de vroege stadia van de ziekte. De verbetering duurt echter niet na verloop van tijd.
- Rasagiline, een medicijn waarvan ook is aangetoond dat het een neuroprotectieve werking heeft, niet vanwege de remming van MAO-B.
Een andere categorie geneesmiddelen die wordt gebruikt voor de ziekte van Parkinson wordt gegeven door de remmers van catechol-O-methyltransferasen (COMT), alom aanwezige enzymen in het lichaam die zich voornamelijk in het cytoplasma en in het plasmamembraan van post-synaptische cellen bevinden. De COMT's zijn betrokken bij het centrale metabolisme van dopamine en in de perifere vorm van levodopa, bijgevolg bepaalt hun remming een opmerkelijke toename van de perifere en centrale niveaus van L-DOPA en een blok van het centrale katabolisme van dopamine.
COMT-remmers worden gebruikt bij de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson die een zwevende respons op levodopa vertonen, vanwege hun vermogen om stabielere plasma-dopaminegehalten te handhaven. Onder hen zijn de Entacapone of COMTAN ® en de Tolcapone of TASMAR®.
Dopamine-deficiëntie, typisch voor de ziekte van Parkinson, induceert cholinerge hyperactiviteit. Om deze reden waren anticholinergica de eerste geneesmiddelen die werden gebruikt bij de behandeling van motorische tekorten die verband hielden met de ziekte. De werking van deze geneesmiddelen lijkt te zijn gecorreleerd met de onevenwichtigheid die wordt gecreëerd tussen acetylcholine en dopamine in het striatum. Deze medicijnen hebben echter een bescheiden klinische werkzaamheid, meestal gericht op spierstijfheid en tremor, terwijl ze een vrij slecht effect hebben op akinesie en op het niveau van structurele achteruitgang. Onder de meest gebruikte anticholinergica noemen we ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® en KEMADRIN®.
De glutamaatantagonisten zijn ook bestudeerd als mogelijke geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. In feite kan het verlies van dopamine dat optreedt in de ziekte ook glutamaterge hyperactiviteit veroorzaken in NMDA- en niet-NMDA-receptoren die zich in de basale ganglia bevinden. Deze hyperactiviteit beïnvloedt het motorische tekort van de ziekte van Parkinson. Onder deze geneesmiddelen vinden we amantadine of MANTADAN ® dat werkt door de gluta-maat NMDA-receptoren te blokkeren en de afgifte van dopamine te stimuleren.
Ten slotte is aangetoond dat in de basale ganglia de adenosinereceptoren en die van dopamine op een tegenovergestelde manier interageren, zodat door het blokkeren van de adenosinereceptoren, type A2A, de dopamine-gemedieerde respons wordt versterkt. Er is ook waargenomen dat A2A-receptoren co-gelokaliseerd zijn met D2-type dopaminerge receptoren in gestreept-bleke neuronen. Daarom zijn A2A-receptorantagonisten (histradefilline) voorgesteld voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.
