Slaap medicijnen
Hypnotiserende sedativa - gewoonlijk ' slaapmiddelen ' genoemd - worden gebruikt om slapeloosheid te behandelen. In feite zijn deze medicijnen in staat om het begin en het onderhoud van de slaap te bevorderen en te vergemakkelijken.
Over het algemeen zijn de therapeutische effecten van hypnotiserende sedativa dosisafhankelijk, dwz ze zijn afhankelijk van de toegediende hoeveelheid.
Bij lage doses veroorzaken hypnotiserende sedativa sedatie, bij hogere doses veroorzaken ze hypnose (dwz slaap) en - bij verdere verhoging - kunnen ze worden gebruikt bij chirurgische anesthesie.
Hypnotische kalmerende middelen worden vaak geassocieerd met anxiolytische geneesmiddelen. Het is echter niet correct om een dergelijke associatie te maken; in feite hebben veel hypnotiserende sedativa ook anxiolytische activiteit, maar niet alle anxiolytica veroorzaken sedatie.
Hypnotiserende sedativa zijn - en worden nog steeds - uitgebreid bestudeerd, omdat ze voortdurend op zoek zijn naar veiliger, effectievere geneesmiddelen met minder bijwerkingen.
Het ideale hypnotiserende medicijn zou bepaalde kenmerken moeten bezitten. Deze functies zijn:
- Goede therapeutische index;
- Snelheid van absorptie;
- Snelle inductie van slaap;
- Inductie van een slaap die kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar is met de fysiologische;
- Het ontbreken van resterende effecten bij het ontwaken;
- Afwezigheid van actieve metabolieten die zijn afgeleid van het metabolisme van het geneesmiddel en die resterende effecten kunnen veroorzaken;
- Ontbreken van rebound-slapeloosheid of rebound-slapeloosheid, dat wil zeggen, wanneer de behandeling met het geneesmiddel wordt onderbroken, moet slapeloosheid (rebound-slapeloosheid of rebound-slapeloosheid) niet optreden. Dit effect treedt vooral op wanneer de therapie abrupt wordt gestopt, daarom wordt het altijd aanbevolen om de behandeling geleidelijk te stoppen;
- Afwezigheid van fysieke en psychische afhankelijkheid;
- Afwezigheid van verslaving;
- Geen interactie met ethanol. In feite worden de sedatieve effecten van veel hypnotica sterk verhoogd door de gelijktijdige inname van alcohol. Deze associatie kan - bijgevolg - een verslechtering van de nadelige effecten veroorzaakt door de medicijnen zelf veroorzaken;
- Afwezigheid van ademhalingsdepressie;
- Afwezigheid van geheugeneffecten.
In werkelijkheid bestaat het ideale hypnoticum nog niet, hoewel het onderzoek op dit gebied veel vooruitgang heeft geboekt.
Hoe dan ook, om te begrijpen hoe de zoektocht naar het ideale hypnotische zich in de loop van de tijd heeft ontwikkeld, is het nuttig om te weten wat slaap is en welke factoren erop van invloed zijn.
Fasen van slaap
Aanvankelijk geloofde men dat slaap slechts een passief proces was.
Met de ontdekking van het elektro-encefalogram (ECG) aan het einde van de jaren twintig, was het mogelijk de elektrische activiteit van de hersenen tijdens de slaap te bestuderen. Zo werd ontdekt dat slaap helemaal geen passief proces was, maar dat het werd gevormd door de afwisseling van een passieve toestand en een toestand gekenmerkt door zwakke hersenactiviteit.
Na de vele uitgevoerde onderzoeken kwamen we tot de definitie van drie welomschreven staten:
- Wakker staat ;
- Langzame- golfslaap (slaap met niet-snelle oogbewegingen, ook bekend als NREM- of niet-REM-slaap);
- Paradoxale slaap (slaap met snelle oogbewegingen, ook bekend als REM- slaapfase).
De NREM-slaapfase is verder onderverdeeld in vier fasen:
- Stadions 1 en 2, gekenmerkt door lichte slaap;
- Fasen 3 en 4, gekenmerkt door een diepere slaap.
REM-slaap, aan de andere kant, is de fase waarin we memoriseren, bestellen en leren.
Bij een normale volwassene begint de slaap met de NREM-fase. Deze fase heeft een gemiddelde duur van ongeveer 70-90 minuten. Na deze tijd begint de REM-fase, die een geschatte duur van 15-20 minuten heeft. Aan het einde van de REM-fase eindigt de eerste slaapcyclus, die over het algemeen 90 tot 120 minuten duurt. Daarna volgen andere cycli elkaar waarbij de REM-fase geleidelijk toeneemt ten koste van de NREM en zo verder tot het moment dat u wakker wordt.
Elke aandoening of factor die leidt tot veranderingen van deze normale slaapcyclus leidt tot REM- of NREM-slaapcompensatieverschijnselen op daaropvolgende nachten.
Er zijn talloze factoren die slaap kunnen beïnvloeden, die in verschillende hersengebieden werken, hoewel - zelfs vandaag - de rol van elk van de hersengebieden die bij slaap betrokken zijn niet helemaal duidelijk is.
Inzicht in de manier waarop bepaalde factoren de slaap beïnvloeden, is niet alleen nuttig voor het begrijpen van het werkingsmechanisme van hypnotica, maar verduidelijkt ook waarom er medicijnen zijn - die niets met hypnotica te maken hebben - met sedatieve activiteit. Deze omvatten neuroleptica, antidepressiva, antipsychotica en antihistaminica.
Soorten slapeloosheid
Slapeloosheid is een slaapstoornis die zowel mannen als vrouwen treft. Het heeft echter een hogere incidentie bij vrouwen.
Slapeloosheid kan worden gedefinieerd als primaire slapeloosheid (wanneer de oorzaak onbekend is) of secundaire slapeloosheid (wanneer het te wijten is aan andere oorzaken, waaronder stress, het gebruik van medicijnen, psychiatrische aandoeningen of andere ziekten). De meest voorkomende is secundaire slapeloosheid.
Slapeloosheid kan verder worden ingedeeld op basis van de duur:
- Voorbijgaande slapeloosheid, wanneer het minder dan drie dagen duurt;
- Slapeloosheid op korte termijn, waarvan de duur varieert van drie dagen tot drie weken;
- Langdurige slapeloosheid, waarvan de duur langer is dan drie weken.
Daarom is het voor een juiste diagnose van slapeloosheid noodzakelijk dat een beoordeling van de "slaapperiode" en het aantal nachten waarin de slapeloosheid zich manifesteert, noodzakelijk is.
Factoren die de slaap beïnvloeden
Van de verschillende endogene factoren die slaap beïnvloeden, vinden we neurotransmitters en neurohormonale modulatoren .
Hieronder worden de belangrijkste exponenten van deze twee categorieën endogene stoffen die slaap- en waaktoestanden reguleren, kort geïllustreerd.
catecholamines
Men heeft de hypothese dat catecholamines - in het bijzonder noradrenaline en dopamine - betrokken zijn bij waakzaamheid en REM-slaap.
In dit opzicht zijn er talloze onderzoeken uitgevoerd die interessante mechanismen aan het licht hebben gebracht, hoewel het nog steeds niet helemaal duidelijk is hoe catecholamines de slaap beïnvloeden. In elk geval hebben de resultaten van deze studies vastgesteld dat:
- Sommige α 1 norepinefrine-receptoragonisten verminderen de REM-slaap, terwijl antagonisten van deze receptor deze verhogen;
- Clonidine (een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van hypertensie), dat een a2-receptoragonist is voor norepinefrine, is betrokken bij slaapinductie, maar is in staat om fase 3 en 4 van NREM-slaap te remmen;
- De waaktoestand lijkt te worden gehandhaafd door de activering van D2-receptoren voor dopamine, terwijl een afname in activiteit van deze receptoren de slaap bevordert;
- D1-dopaminereceptoren zijn betrokken bij de regulatie van REM-slaap, maar hebben geen invloed op het begin en het onderhoud ervan.
serotonine
In het begin werd gedacht dat serotonine (5-HT) de slaap bevordert en ontwaken voorkomt. Sommige studies hebben zelfs aangetoond dat dit niet het geval is. In feite verhogen de serotonine 5-HT1, 5-HT2 en 5-HT3 receptoragonisten de waaktoestand en remmen slaap. Daarentegen bevorderen 5-HT2-receptorantagonisten een toename in NREM-slaap en een afname in REM-slaap.
Verder is een theorie voorgesteld volgens welke 5-HT1A-receptoren en 5-HT2-receptoren slaap beïnvloeden, omdat ze de afgifte van bepaalde modulatoren door de hypothalamus bevorderen.
histamine
Histamine (H) lijkt ook betrokken te zijn bij waakzaamheid en REM-slaap.
In het bijzonder verhogen de histamine Hl-receptoragonisten en de H3-receptorantagonisten de waaktoestand. Omgekeerd verminderen Hl-receptorantagonisten en H3-receptoragonisten waakzaamheid.
H2-receptoren lijken ook betrokken te zijn bij slaapregulering.
acetylcholine
Het cholinerge systeem is betrokken bij de waaktoestand en bij de inductie van REM-slaap.
Studies uitgevoerd op dieren hebben aangetoond dat cholinerge agonisten en acetylcholinesteraseremmers (een enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van acetylcholine) REM-slaap kunnen induceren, eerst door NREM-slaap.
De toediening van cholinerge antagonisten, aan de andere kant, belemmert de overgang van NREM-slaap naar REM-slaap.
adenosine
Sommige studies hebben aangetoond dat adenosine in staat is om als neurotransmitter te fungeren in de slaap-waakcyclus van zoogdieren. In feite wordt door het stimuleren van de adenosine Al-receptoren een hypnotisch effect geïnduceerd met een toename in zowel NREM- als REM-slaap.
Ondersteuning van deze theorie is het feit dat methylxanthines (zoals cafeïne en theofylline) in staat zijn de receptoren voor adenosine op centraal niveau te blokkeren, waardoor het begin van de slaap wordt gehinderd en de waaktoestand toeneemt.
Γ-aminoboterzuur (GABA)
Γ-Aminoboterzuur is de belangrijkste remmende neurotransmitter van de hersenen. GABA voert zijn biologische functies uit door zich te binden aan zijn specifieke receptoren, GABA-A, GABA-B en GABA-C.
Bijna alle momenteel gebruikte hypnotiserende sedativa zijn GABA-A-receptoragonisten en - als zodanig - activeren ze de receptor door de cascade van remmende signalen die door GABA zelf worden geïnduceerd, te bevorderen.
Groeihormoon en prolactine
Groeihormoon (GH) en prolactine (PRL) lijken de hormonen te zijn die het meest betrokken zijn bij slaapregulatie.
Bij normale volwassen personen wordt het GH-niveau laag gehouden. In de NREM-slaapfase is er echter een verhoogde secretie van dit hormoon. Er lijkt een verband te bestaan tussen de hoeveelheid uitgescheiden GH en de duur van NREM-slaap.
Deze theorie vindt steun in sommige onderzoeken die worden uitgevoerd op gezonde ouderen. In feite werd bij deze individuen een vermindering in GH-afscheiding parallel aan de daling in NREM-slaap waargenomen. Dit feit zou ook de verminderde slaap kunnen verklaren die vaak wordt waargenomen bij oudere mensen.
Wat prolactine betreft, echter, lijkt het erop dat het begin van de slaap de secretie ervan stimuleert. Er lijkt inderdaad een wederkerige relatie te bestaan tussen de uitscheiding van PRL en het begin van de REM-slaap of het begin van nachtelijk ontwaken.
melatonine
Melatonine beïnvloedt het circadiane ritme en de slaapcyclus. Het wordt gesynthetiseerd door de pijnappelklier (of epifyse) en wordt tijdens de slaap uitgescheiden. De normale plasmaconcentratie van melatonine tijdens de slaap is 100-200 pg / ml.
Er zijn drie typen melatoninereceptoren bekend, MT1, MT2 en MT3.
De MT1-receptor is betrokken bij slaapinductie, terwijl de MT2-receptor lijkt te zijn betrokken bij de regulatie van het circadiane ritme.
Classificaties van hypnotiserende kalmerende middelen
Er zijn verschillende soorten medicijnen die hypnotiserende activiteit bezitten. De belangrijkste hypnotische sedatieve klassen die worden gebruikt voor de behandeling van slapeloosheid worden hieronder geïllustreerd.
barbituraten
Barbituraten zijn het eerste type hypnotische sedativa dat wordt gebruikt.
Barbituraten oefenen een depressieve werking uit op het cerebrale ruggenmergniveau en drukken de neuronale activiteit, de activiteit van gladde spieren, skeletspieren en hartspier.
De effecten geïnduceerd door barbituraten zijn dosisafhankelijk. Afhankelijk van het type, de hoeveelheid en de wijze van toediening die worden gekozen, kunnen zelfs barbituraten worden gebruikt als hypnotiserende sedativa, als anticonvulsiva of als verdovingsmiddelen.
Barbituraten oefenen hun werking uit door de overdracht van GABA te verhogen. In het bijzonder binden barbituraten aan de picrotossin-plaats die op de GABA-A-receptor aanwezig is.
Picrotoxine is een fytotoxine dat wordt geëxtraheerd uit de klimplant Anamirta cocculus.
Dit toxine heeft krampachtige eigenschappen en oefent een opwindende actie uit op het centrum van de ademhaling en op het vasomotorische centrum van de hersenen. Een van de therapeutische toepassingen van picrotoxine is juist de behandeling van acute barbituraatvergiftiging.
Barbituraten worden echter zelden gebruikt als hypnotiserende sedativa vanwege hun smalle therapeutische index en vanwege de overmatige depressie die zij op het centrale zenuwstelsel uitoefenen. Bovendien veranderen deze geneesmiddelen het transport van suikers en zijn krachtige inductoren van leverenzymen en dit maakt ze de oorzaak van mogelijke geneesmiddelinteracties met andere geneesmiddelen. Kortom, barbituraten veroorzaken fysieke en psychische afhankelijkheid en tolerantie.
Om de hierboven genoemde redenen worden barbituraten meer gebruikt als anesthetica en anti-epileptica (zoals bijvoorbeeld fenobarbital dat wordt gebruikt als een anticonvulsivum).
benzodiazepines
Benzodiazepinen zijn geneesmiddelen met hypnotiserende, kalmerende, anxiolytische, anticonvulsieve, spierontspannende en verdovende eigenschappen.
Benzodiazepines - zoals barbituraten - werken ook door de GABAergische transmissie te vergroten. Een specifieke benzodiazepine-bindingsplaats (BZR) waaraan zij binden is aanwezig op de GABA-A-receptor. Zodra de binding tot stand is gebracht, wordt de receptor geactiveerd en is er een toename van door GABA geïnduceerde remmende signalen.
Benzodiazepines verhogen de totale slaap en fase 3 en 4 van NREM-slaap. Ze oefenen echter een lichte onderdrukking uit op de REM-fase.
Benzodiazepines kunnen worden geclassificeerd op basis van hun plasmahalfwaardetijd:
- Korte of zeer korte halfwaardetijd (2-6 uur), deze categorie omvat triazolam en midazolam;
- Intermediaire halfwaardetijd (6-24 uur), deze categorie omvat oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam en temazepam;
- Lange halfwaardetijd (1-4 dagen), deze categorie omvat chloordiazepoxide, clorazepaat, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, prazepam en bromazepam.
Er dient echter aan te worden herinnerd dat zelfs benzodiazepines lichamelijke afhankelijkheid, psychische afhankelijkheid en tolerantie kunnen veroorzaken. In vergelijking met barbituraten hebben ze echter een minder beperkte therapeutische index.
Z-medicijnen of Z-medicijnen
Deze geneesmiddelen zijn GABA-A-receptoragonisten en bezitten een niet-benzodiazepinestructuur. Hun werkingsmechanisme is echter vergelijkbaar met dat van benzodiazepinen, daarom worden ze soms benzodiazepine-achtige geneesmiddelen genoemd.
De geneesmiddelen die tot deze categorie behoren hebben totaal verschillende chemische structuren van elkaar; wat hen bindt, is het feit dat hun namen allemaal beginnen met de letter Z (vandaar de naam Z-medicijnen). Deze medicijnen zijn:
- Zolpidem, vanuit chemisch oogpunt is dit medicijn een imidazopyridine;
- Zaleplon is vanuit chemisch oogpunt een pyrazolopyrimidine;
- Zopiclon is een cyclopyrrolon vanuit een chemisch oogpunt. Aanvankelijk werd zopiclon op de markt gebracht als een tros, maar - aangezien de sedatieve activiteit alleen door de S enantiomeer wordt gegeven - in de Verenigde Staten wordt alleen de zuivere enantiomeer met de naam Eszopiclone op de markt gebracht.
Deze geneesmiddelen hebben - hoewel ze hetzelfde werkingsmechanisme hebben - een ander farmacokinetisch profiel, een andere biologische beschikbaarheid, een ander distributievolume en een andere halveringstijd.
Vergeleken met benzodiazepinen lijken Z-geneesmiddelen een lager vermogen te hebben om afhankelijkheid te induceren en een lager risico op misbruik.
Melatonine MT1-receptoragonisten
Zoals hierboven vermeld, is de melatonine-MT1-receptor betrokken bij slaapinductie.
Na uitgebreid onderzoek werden wijzigingen aangebracht in de chemische structuur van melatonine totdat ramelteon werd verkregen. Deze verbinding is een krachtige en selectieve agonist van de melatonine-MT1-receptor en kan de tijd die nodig is om in slaap te vallen, verkorten. Ramelteon heeft echter een korte plasmahalfwaardetijd en daarom is het niet zo effectief in het handhaven van de slaap.
In vergelijking met de GABA-A-receptoragonisten, onderdrukt ramelteon echter niet de cognitieve functies, het geheugen of het vermogen zich te concentreren op de gewoonlijk gebruikte doses. Bovendien lijkt het erop dat het niet vatbaar is voor misbruik.
melatonine
Hoewel melatonine een endogene stof is die wordt geproduceerd door de pijnappelklier, zijn er farmaceutische preparaten die deze bevatten. Het wordt voornamelijk op de markt gebracht als een stof die slaap kan combineren.
Chloral hydrate
Deze verbinding werd geïntroduceerd als een hypnotiserend kalmerend middel in de jaren 1950 en 1960, omdat het in staat was om snel slaap te induceren en zelfs bij het onderhoud behoorlijk effectief was.
Het mechanisme van chloral is vergelijkbaar met dat van barbituraten. Slaap verschijnt een uur na inname van het medicijn en kan 4-8 uur duren. Chloral wordt echter niet langer gebruikt bij de behandeling van slapeloosheid vanwege het vermogen om afhankelijkheid te induceren, het vermogen om cognitieve activiteit te onderdrukken en vanwege de potentieel dodelijke toxiciteit ervan.
Plantaardige preparaten tegen slapeloosheid
Talrijke plantaardige preparaten zijn bestudeerd - en worden nog steeds gebruikt - voor de behandeling van slaapstoornissen.
Onder de verschillende planten die sedatieve eigenschappen hebben, noemen we de valeriaan, lavendel, kamille, citroenmelisse en passiebloem.
Er is veel aandacht besteed aan de studie van valeriaan. Sommige studies stellen dat een dosis van 450 mg waterig extract van valeriaan de juiste hoeveelheid preparaat is om slaap te induceren. Bovendien, als valeriaan 's nachts wordt ingenomen, lijkt het erop dat de cognitieve en motorische vaardigheden bij het ontwaken niet worden beïnvloed.
Bij hoge doses valeriaan kunnen echter storingen in het hart en depressie van het centrale zenuwstelsel optreden.
