algemeenheid
HDL betekent "High-Density Lipoprotein", wat "high density lipoprotein" betekent.
Technisch gezien bestaan HDL's niet uit "puur cholesterol" en bevatten ze ook specifieke eiwitten die dienen om vetten in het bloed te transporteren.
Er zijn verschillende soorten lipoproteïnen. HDL's zijn gunstig en worden daarom " goede cholesterol " genoemd; andere worden als mogelijk schadelijk beschouwd en worden daarom "slechte cholesterol" genoemd.
HDL's worden gemeten door de relatieve concentratie in bloedserum te analyseren.
Er zijn verschillende soorten HDL, die variëren in vorm, grootte en chemische samenstelling. De meest effectieve bij het "reinigen" van de slagaders zijn die die het meest actief zijn in de uitwisseling van lipiden met cellen en andere lipoproteïnen.
HDL- en LDL-lipoproteïnen zijn indicatoren voor cardiovasculair risico; in feite hebben de vermindering van HDL en de toename van LDL altijd een negatief effect.
Het is mogelijk om HDL te verhogen door het dieet te corrigeren en het niveau van lichaamsbeweging te verhogen. Voeding, evenals fysieke activiteit en bepaalde supplementen, maken het mogelijk om het lipidenprofiel en het daaruit voortvloeiende cardiovasculaire risico aanzienlijk te wijzigen.
Wat is HDL-cholesterol?
HDL-lipoproteïne
In het gewone spraakgebruik worden HDL's "goede cholesterol" genoemd omdat ze een beschermend effect hebben op atherosclerotische ziekten . Vanuit een klinisch oogpunt is HDL (High-Density Lipoprotein) geclassificeerd als hoge dichtheid lipoproteïne.
Lipoproteïnen zijn deeltjes die specifieke apolipoproteïsche eenheden bevatten, noodzakelijk voor de uitwisseling en het transport van vetten (cholesterol, fosfolipiden, triglyceriden, enz.).
Er zijn verschillende soorten apolipoproteïnen; zowel het aantal als het type apolipoproteïne karakteriseren de verschillende lipoproteïnen. Het apolipoproteïne dat typisch is voor HDL is Apo A1 .
Lipoproteïnen hebben een hydrofiel oppervlak (vergelijkbaar met water) en worden gebruikt om lipiden in het bloedplasma (waterige matrix) te brengen. Deze functie is erg belangrijk, omdat de vetten normaal gesproken niet oplossen in water en de neiging hebben te aggregeren en "olieachtige bubbels" vormen (zoals gebeurt door olie in water of bouillon te doen).
Er zijn 5 verschillende soorten lipoproteïnen, allemaal met verschillende functies en kenmerken:
- Chylomicrons: transporteert vetten uit de darm (die ze absorbeert met spijsvertering) naar spiercellen en vetweefsel
- VLDL: ze dragen voornamelijk triglyceriden van de lever naar vetweefsel
- IDL: ze zijn intermediair tussen VLDL en LDL (niet detecteerbaar in het gezonde subject)
- LDL: transport van cholesterol van de lever naar perifere cellen
- HDL: ze transporteren cholesterol van perifere cellen naar de lever naar steroïdogene organen (afgevaardigden naar de synthese van steroïde hormonen, zoals cortisol en geslachtshormonen).
Het HDL-metabolisme is nauw gecorreleerd met dat van LDL, ook in de VLDL-vorm.
Elke HDL bestaat uit 80-100 specifieke eiwitten, waardoor het in staat is om zelfs enkele honderden vetmoleculen tegelijk af te geven.
Het "aanvullen" en het "lossen bij bestemming" van vetten vindt plaats door interactie van HDL met cellen en andere lipoproteïnen.
cholesterol
We hebben aangegeven dat HDL geen puur cholesterol is, maar veeleer "middel van transport" van plasma-lipiden. We hebben echter nog niet opgehelderd wat cholesterol is.
Het is een steroïde lipide dat het lichaam in staat is om zelfstandig te produceren en voedsel door te nemen.
Zijn functie in het organisme is veelvoudig:
- Structuur en voertuig in celmembranen
- Voorloper van steroïde hormonen
- Voorloper van vitamine D
- Ingrediënt van giersappen, belangrijk voor de spijsvertering.
Cholesterol circuleert in de bloedbaan in een vorm die is gekoppeld aan lipoproteïnen; als het vrij zou zijn, zou het aggregeren en mogelijk schadelijke of dodelijke trombi vormen.
Overtollig cholesterol in het bloed (vanwege genetische of omgevingsoorzaken) kan schadelijk zijn, vanwege de neiging om zich af te zetten in de bloedvaten; dit is de eerste stap naar de vorming van een atherosclerotische plaque.
Er moet echter rekening mee worden gehouden dat de neiging tot bezinken varieert naargelang het lipoproteïne dat het draagt: LDL's zijn schadelijke (ze brengen cholesterol naar de periferie), terwijl HDL heilzame zijn (ze brengen cholesterol naar de organen die het metaboliseren).
Functies en verschillen
Bij gezonde individuen wordt ongeveer 30% van het cholesterol in het bloed getransporteerd door HDL; de rest is onderdeel van VLDL en LDL.
LDL en VLDL (Lipoproteïne met lage en zeer lage dichtheid) zijn groter en hebben een lagere dichtheid dan HDL; ze verplaatsen lipiden (triglyceriden en cholesterol) van de lever naar de weefsels.
HDL's zijn aanvankelijk erg klein en bevatten vetten van de periferie naar de organen. Ze nemen toe in omvang en nemen af in dichtheid door de opname van vetten.
Elke lipoproteïne bevat:
- Een heel ander aantal en type Apo Proteïne
- Een even verschillende hoeveelheid en variëteit aan lipiden.
HDL's bevatten voornamelijk ApoA1. In vergelijking met LDL en VLDL onderscheiden ze zich door:
- Hoogste percentage eiwit
- Lager percentage cholesterol
- Lagere percentage triglyceriden
- Hoger percentage fosfolipiden.
Al deze functies helpen bij het bepalen van de hogere dichtheid van HDL's.
functies
Waarom doen ze het goed?
De toename van HDL gaat gepaard met een vermindering van de accumulatie van atherosclerose in vaatwanden.
Atherosclerose is een ziekte die potentieel dodelijke complicaties induceert, zoals bijvoorbeeld een hartinfarct en een beroerte.
Er moet echter worden gespecificeerd dat de correlatie tussen HDL en cardiovasculair risico niet lineair is; in de praktijk is het niet mogelijk om het ziekterisico proportioneel te verminderen door ze boven de normale drempelwaarde te brengen.
HDL's worden "goede cholesterol" genoemd omdat ze in staat zijn om:
- Verwijder cholesterol uit aderwanden
- Vermindering van de ophoping van macrofagen in het intieme deel van de slagaders, waarvan de aanwezigheid een integraal onderdeel is van het atherosclerotische proces
- Voorkomen (soms regressie) atherosclerose al gestart.
Het is niet uitgesloten dat er ook manieren zijn om HDL-onafhankelijk cholesterol te verwijderen. In feite hebben recente studies * aangetoond dat muizen die geen HDL-lipoproteïnen hebben, echter in staat zijn om cholesterol naar de lever te transporteren om het in gal (eliminatieroute) te gebruiken.
Cholesterolopname
HDL's zijn de kleinste en meest dichte lipoproteïnen; ze bevatten meer eiwitten en minder vet dan andere. De samenstelling van HDL wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van: Apo A 1, Apo A 2 en fosfolipiden.
Laten we het HDL-werkingsmechanisme kort samenvatten:
- HDL wordt gesynthetiseerd in de lever en darmen, om in de circulatiestroom te worden gegoten. Aanvankelijk zijn ze schijfvormig (sinds lipide-ontladingen).
- Eenmaal in de buitenwijken nemen HDL's gratis (niet-veresterd) cholesterol op dankzij een specifieke celtransporteur
- Eenmaal ingenomen, wordt het vrije cholesterol veresterd door een enzym en verplaatst naar de kern van het molecuul. Bij het opvullen krijgen HDL's een steeds "ronde" uitstraling
- Tijdens de bloedsomloop nemen de HDL-deeltjes zelfs meer lipiden van de cellen en andere lipoproteïnen op, die geleidelijk in omvang toenemen.
Direct en indirect transport
HDL's dragen cholesterol naar de lever en naar steroïdogene organen, zoals bijnieren, eierstokken en teelballen. Dit gebeurt direct (stroomgebied) en indirect (uitwisseling).
- Directe manier: de HDL's worden opgepikt door de cirkel dankzij enkele receptoren die op de cellen van de organen worden geplaatst, die de selectieve absorptie beheren
- Indirecte manier: waarschijnlijk het meest relevante systeem. Het wordt gemedieerd door het cholesterolesteroverdrachtseiwit. Dit eiwit wisselt VLDL-triglyceriden uit met HDL-cholesterolesters. Uiteindelijk wordt de VLDL LDL (vervolgens verwijderd uit de specifieke receptor) en de gezwollen HDL's worden afgebroken door de lipasen van de lever om onmiddellijk in de bloedbaan terug te keren.
Cholesterol dat wordt afgezet in de lever wordt uitgescheiden met de gal in de darm.
In de bijnieren, in de eierstokken en in de testikels, wordt cholesterol gebruikt voor de synthese van steroïde hormonen.
HDL-beschermend
HDL EN ATEROSCLEROSE
Het HDL-metabolisme neemt ook deel aan de verwijdering van cholesterol dat wordt geabsorbeerd door macrofagen in atherosclerotische plaques. Deze route (van slagaders naar de lever) werd "reverse cholesteroltransport" genoemd en wordt als beschermend tegen atherosclerose beschouwd.
NB . Als de plaque eenmaal vezelig of verkalkt is, kunnen de HDL's niet langer positief in het oplossen ervan ingrijpen.
Aan de andere kant dragen HDL's naast cholesterol verschillende soorten lipiden en biologisch actieve eiwitten. Sommige van deze moleculen helpen bij het remmen van oxidatie, ontsteking, endotheliale activering, coagulatie en aggregatie van bloedplaatjes.
Al deze eigenschappen kunnen bijdragen aan de anti-atherogene capaciteit van HDL, maar het is nog steeds niet duidelijk wat de belangrijkste factoren zijn.
HDL EN PARASIETEN
Een kleine subfractie van HDL beschermt het organisme tegen de protozoaire parasiet Trypanosoma brucei brucei . Deze specifieke groep is begiftigd met de zogenaamde lithische factor trypanosoma (TLF) die gespecialiseerde eiwitten bevat voor de strijd tegen protozoa.
HDL EN AMILOÏD A
HDL's zijn ook verantwoordelijk voor het transport van serum A-amyloïde naar beschadigde weefsels (in reactie op inflammatoire cytokines). Dit fenomeen, dat optreedt in ontstekingsreacties in de acute fase, dient om leukocyten aan te trekken en te activeren. In chronische fasen is de depositie in weefsels echter pathologisch en wordt deze amyloïdose genoemd .
DIMENSIE VAN HDL EN GEZONDHEID
Er wordt aangetoond dat, in vergelijking met de totale hoeveelheid, het percentage grote en bolvormige HDL een zeer beschermend element is. De verhouding tussen grote en totale HDL varieert aanzienlijk en kan alleen worden gemeten door middel van elektroforese of innovatieve spectroscopische methoden.
Vijf subfracties van HDL werden geïdentificeerd; van de grootste tot de kleinste zijn ze: 2a, 2b, 3a, 3b en 3c.
HDL EN HYPERCOAGULABILITY
Recente onderzoeken bevestigen dat, bij type 2 diabetespatiënten, HDL:
- Ze spelen een bufferrol naar de effecten van hypercoagulabiliteit
- Het risico op complicaties neemt af.
Er is een negatieve correlatie tussen HDL en "partiële activeringstijd van thromboplastine ", een parameter voor het evalueren van de hypercoagulabiliteit.
HDL EN GEHEUGEN
Het niveau van nuchtere lipemie is geassocieerd met verbale geheugencapaciteit op korte termijn. Bij personen van middelbare leeftijd gaat een laag HDL-cholesterolgehalte gepaard met een slecht geheugen en een neiging tot verslechtering.
Het is mogelijk dat dit een indirecte correlatie is, gekoppeld aan dieet, sedentariteit en de afwezigheid van motoriek.
Waarden en cardiovasculair risico
HDL-meting wordt uitgevoerd met bloedonderzoek.
Voor de hoge kosten van directe detectie van HDL- en LDL-cholesterol wordt de analyse gewoonlijk uitgevoerd door te kijken naar de indirecte waarde van HDL-C (cholesterol geassocieerd met ApoA-1 / HDL).
In het bloedserum is, na aftrek van het HDL-C, het resterende cholesterol LDL en VLDL. De relatieve concentratie, bekend als niet-HDL-C (mogelijk atherogeen), lijkt een betere (en gemakkelijker te berekenen) indicator voor cardiovasculair risico te zijn.
Het risico op atherosclerose neemt toe als:
- HDL's zijn lager dan normaal
- Het niet-HDL-C ligt boven de norm.
Mensen met hogere HDL-niveaus hebben doorgaans minder kans atherosclerose te krijgen.
Degenen die HDL-niveaus lager dan 40 mg / dl vertonen, hebben een hogere incidentie van hartziekten.
Degenen met hogere niveaus van HDL "native" (zie vorig hoofdstuk) laten daarentegen een hogere cardiovasculaire gezondheid zien.
In de onderstaande tabel kunt u de waarden vinden die worden aanbevolen door de richtlijnen.
| Niveau mg / dl | Niveau mmol / l | interpretatie |
| <40 voor mannen en <50 voor vrouwen | <1, 03 | Laag HDL-cholesterol, hoog risico op hartaandoeningen |
| 40-59 | 1.03 - 1.55 | Gemiddeld HDL-niveau |
| > 60 | > 1, 55 | Hoog niveau van HDL, optimale conditie beschouwd als beschermend tegen hartziekten |
In vergelijking met vruchtbare vrouwen hebben mannen doorgaans significant lagere HDL-waarden, met kleinere moleculen die minder cholesterol bevatten.
Mannen hebben ook een hogere incidentie van atherosclerotische hartziekten.
Omgekeerd, na de menopauze hebben vrouwen de neiging om deze metabole eigenschap te verliezen.
Epidemiologische studies hebben aangetoond dat hoge HDL-concentraties (> 60 mg / dl) een beschermende waarde hebben tegen hart- en vaatziekten zoals ischemische beroerte en hartinfarct.
Logisch gezien verhogen lage concentraties van HDL (<40 mg / dl voor mannen en <50 mg / dl voor vrouwen) het risico op atherosclerotische ziekten.
De " Framingham Heart Study " laat zien dat, voor een bepaald niveau van LDL en met variabele HDL, het risico op hartaandoeningen tot 10 keer toeneemt. Integendeel, voor een vast variabel HDL- en LDL-niveau neemt het risico slechts drie keer toe.
NB . Zelfs patiënten met een zeer laag LDL, als ze een onvoldoende hoeveelheid HDL vertonen, zijn vatbaar voor hart- en vaatziekten.
dieet
Dieet is een van de belangrijkste factoren bij het verbeteren van het bloedlipidenprofiel.
Er zijn beschermende voedingsstoffen en schadelijke moleculen.
Het onderscheid tussen die in staat zijn om HDL te verhogen, LDL te verminderen en totaal cholesterol te verlagen, is niet altijd duidelijk. Sommige studies hebben de neiging om met elkaar in tegenspraak te zijn.
Voedingsstoffen en voedingsmiddelen
Het is echter mogelijk om te bevestigen dat de volgende voedingsmiddelen / voedingsstoffen het cholesterolemisch profiel kunnen verbeteren:
- Essentiële meervoudig onverzadigde vetzuren: ze komen uit de omega 3-groep (EPA *, DHA * en ALA *) en omega 6 (LA). Ze hebben altijd een positief effect op cholesterolemie en triglyceridemie.
Omega 3 wordt aangetroffen in de vorm van EPA en DHA in vette vis (ansjovis, sardines, makreel, bonito, tonijn, enz.), In koude zeevis, algen en krill. ALA, aan de andere kant, wordt gevonden in sommige oliehoudende zaden (bijv. Lijnzaad, kiwi, enz.) En in de gerelateerde extractieoliën.
De omega 6 (vooral LA *) is kenmerkend voor oliehoudende zaden (walnoten, pecannoten, macadamia, enz.) En hun relatieve extractieoliën. Veel voedingsmiddelen bevatten zowel omega 3 als omega 6 (meestal overvloediger).
- Enkelvoudig onverzadigde vetzuren: waarvan de belangrijkste exponent omega-9 is (OA *), ze spelen een vergelijkbare rol als essentiële meervoudig onverzadigde vetten. Ze zijn rijk aan olijven, in oliehoudende zaden (bijv. Hazelnoten, argan, enz.) En in de aanverwante extractieoliën.
* EPA = eicosapentaeenzuur, DHA = docosahexaeenzuur, ALA = alfa-linoleenzuur, LA = linolzuur, OA = oliezuur.
- Lecithinen: dit zijn grote hydrofiele en lipofiele moleculen (amfipathisch), zowel in levensmiddelen van plantaardige oorsprong (bijv. In soja en andere peulvruchten) als in voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong (eigeel). Deze oefenen een directe cholesterolverlagende werking uit (matigende intestinale absorptie) en metabolische actie.
- Fyto-oestrogenen: het zijn steroïde moleculen die alleen in planten aanwezig zijn. Isoflavonen, cumestans en lignanen maken deel uit van deze categorie. Naast het verbeteren van cholesterol zijn het ook antioxidanten. Ze komen voor in soja en andere peulvruchten, in rode klaver, in verschillende oliehoudende zaden (bijvoorbeeld zonnebloem), in spruiten, enz.
- Andere fenolische antioxidanten: ze zitten in alle groenten en fruit. Het is onmogelijk om zelfs de hoofdcategorieën in enkele regels samen te vatten. Een vrij bekend voorbeeld is dat van resveratrol, een typische antioxidant van zwarte druiven en de wijn die daarvan is gemaakt.
- Oplosbare voedingsvezels: deze zitten in voedingsmiddelen van plantaardige oorsprong (groenten, fruit, algen, oliehoudende zaden, peulvruchten en granen). In contact met het water verdunnen en geleren ze, waardoor de opname van voedingsvet en digestieve galzouten wordt verminderd.
- Exogeen cholesterol: het is typerend voor voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong; het komt zeer veel voor in eigeel, in slachtafvallen (bijv. lever en hersenen) en in vette kazen (pecorino, mascarpone, enz.).
- Verzadigde vetzuren: typisch dieren, ze zijn overvloedig, vooral in kazen en in bepaalde stukken vlees (landdieren). Er is ook geen gebrek aan frituuroliën van slechte kwaliteit, zoals bijvoorbeeld palmpitolie of alle bifractionerende.
- Gehydrogeneerde vetzuren: dit zijn plantaardige vetten gemodificeerd door de voedingsmiddelenindustrie. Ze hebben dezelfde fysieke eigenschappen en dezelfde metabole gevolgen als verzadigd, maar in sommige gevallen zijn ze zelfs nog erger. In feite verandert een deel van de vetzuren tijdens de productie in conformatie -trans (veel schadelijker).
Voedingsmiddelen die gehydrogeneerde vetten bevatten, zijn margarines en verpakt voedsel: snoep, snacks, enz.
- Overtollige koolhydraten, vooral van geraffineerd voedsel: in combinatie met obesitas veroorzaken ze hyperglycemie en diabetes mellitus type 2. Hyperglycemie brengt de moleculaire structuur van lipoproteïnen in gevaar, waardoor hun metabole werking wordt verminderd. Het is daarom noodzakelijk om de belasting van levensmiddelen met een hoge glycemische index te verlagen, zoals: suiker, snoep, zoete dranken, wit brood, grote porties pasta en pizza, snacks, enz.
- Slecht voedsel van alle preventieve moleculen die we hierboven hebben genoemd en rijk aan schadelijke moleculen; vooral junkfood.
Alcoholgebruik heeft de neiging de HDL-waarden te verhogen en, indien matig, wordt geassocieerd met een laag sterfterisico1.
Roken lijkt een negatief effect op HDL-cholesterol te hebben. Het lijkt er echter op dat het gebruik van cannabis een positief effect heeft2.
1 Soorten alcoholische dranken en bloedlipiden bij een Franse bevolking - Ruidavets JB, Ducimetière P, Arveiler D, Amouyel P, Bingham A, Wagner A, Cottel D, Perret B, Ferrières J (jan 2002) - Journal of Epidemiology and Community Health 56 (1): 24-8.
2 De impact van marihuanagebruik op glucose-, insuline- en insulineresistentie bij Amerikaanse volwassenen - Penner EA, Buettner H, Mittleman MA (juli 2013) - The American Journal of Medicine 126 (7): 583-9.
Fysieke activiteit
Lichamelijke activiteit kan HDL verhogen, terwijl het LDL constant blijft. Als gevolg hiervan neemt het totale cholesterolgehalte toe. Dit fenomeen, dat op het eerste gezicht contraproductief lijkt, is in plaats daarvan bijzonder wenselijk.
De meest effectieve sporten bij het verhogen van HDL zijn die die het aërobe metabolisme activeren. Het is aangetoond dat, in sedentaire patiënten, het starten van een aërobe activiteitsprotocol een toename van HDL genereert die gelijk is aan 3-9%.
Bovendien bevordert aërobe sportieve activiteit gewichtsverlies. Vooral in het geval van viscerale obesitas leidt het gewichtsverlies door fysieke activiteit en voeding tot een toename in HDL van 0, 35 mg / dl per verloren kilogram.
Het sportprotocol voor het verhogen van HDL moet de volgende vereisten hebben:
- 5 workouts verdeeld over 5 dagen per week
- Matige intensiteit
- Duur 30-40 '.
of:
- 3 workouts verdeeld in 3 dagen per week
- Hoge intensiteit
- Duur 20-30 '.
In totaal zou het beter zijn om ongeveer 150 'wekelijks te bereiken met gemiddelde intensiteit.
Tips voor het verhogen van HDL
In praktische termen, om de HDL te verhogen en het LDL te verlagen, is het noodzakelijk om deze indicaties te volgen:
- Als u te zwaar bent, verliest u gewicht
- Stop met roken
- Fysieke activiteit beoefenen die aerobe oefeningen omvat
- Verlaag verzadigde of gehydrogeneerde vetten
- Verlaag voedselcholesterol
- In het geval van chronische hyperglycemie, koolhydraten verminderen
- Verminder de fractie van eenvoudig toegevoegde koolhydraten en al die met een hoge glycemische index; vervang ze door volledig voedsel, onverwerkt en met een lage glycemische index
- Verhoog de vezels in het dieet, vooral van het oplosbare type; naast het verlagen van de glycemische index verminderen ze de absorptie van vet en de reabsorptie van galzouten
- Bevordering van het verbruik van onverzadigde vetzuren in conformatie-cis (alle plantaardige oliën van ongeraffineerde oliën, bij voorkeur koud geperst)
- Verhoog proportioneel de consumptie van essentiële vetten (omega 3, omega 6) en omega 9, waarbij de voorkeur uitgaat naar omega 3
- Neem magnesium en vitamine PP-supplementen (niacine); sommige inzichten laten een verband zien tussen deze twee voedingsstoffen en de toename van HDL. Zie het volgende hoofdstuk voor meer informatie.
Zijn er bruikbare medicijnen?
Wat voedingssupplementen betreft, is er een positieve correlatie tussen de inname van magnesium en niacine (vitamine PP of B3) en de toename van HDL.
Niacine (supplementen van 1 tot 3 g / dag) verhoogt HDL door het leverenzym diacylglycerol acyltransferase 2 selectief te remmen, waardoor de synthese van triglyceriden (gedragen door VLDL) en de secretie ervan wordt verminderd. De verbetering ligt tussen de 10 en 30%, waardoor vitamine PP de meest effectieve molecule ooit is in de toename van HDL.
De meest gebruikte geneesmiddelen voor het verminderen van cholesterol zijn statines. De meeste van deze moleculen oefenen een cholesterolverlagend effect op LDL uit. Statines zijn ook van nature te vinden in voedsel; bijvoorbeeld in gefermenteerde rode rijst.
Opmerking : er is aangetoond dat geen enkel medicijn dat is ontworpen om HDL te verhogen, consequent de gezondheid verbetert door het cardiovasculaire risico te verminderen.
Met andere woorden, de hoge niveaus van HDL correleren ALLEEN met een verbetering van de gezondheidstoestand wanneer deze toename van een metabool type is (HDL-native).
Het is niet uitgesloten dat deze facetbelangen, naast de hoeveelheid, het type specifieke HDL. Of dat er andere factoren bij betrokken zijn waarvan we op dit moment niet weten dat ze bestaan.
