Algemeen?
In 1999 werd ontdekt dat een vaccin in staat was tot een vermindering van de β-amyloïde accumulatie in transgene muizen die een overmaat van de voorloper van dit eiwit ontwikkelden, APP, dat in de voorgaande hoofdstukken werd besproken.
Tot op heden blijft het identificeren van een variant van antilichamen die in staat is om de opeenhopingen van amyloïde die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer te elimineren, maar met weinig bijwerkingen, het doel om na te streven.
Wat het therapeutische aspect betreft, wordt een onderscheid gemaakt tussen actieve en passieve immunotherapie.
- Actieve immunotherapie omvat het stimuleren van het immuunsysteem voor het verkrijgen van een antilichaamreactie gericht tegen het Aß-eiwit. Met andere woorden, het is een vaccin tegen de ziekte van Alzheimer.
- Passieve immunotherapie, zoals hierboven vermeld, bestaat uit de introductie van reeds gevormde anti-amyloïde antilichamen, die erop gericht zijn de vorming van Ap-plaques te voorkomen of hun eliminatie te verhogen.
Actieve immunotherapie in diermodellen
Behandeling van transgene diermodellen die een gemuteerde vorm van het menselijke APP-eiwit tot overexpressie brengen door gebruik te maken van een Ap-vaccin bleek te leiden tot de blokkering van amyloïde-accumulatie in de hersenen van deze dieren. Na deze gegevens begon de wetenschappelijke gemeenschap muizen te behandelen die APP op hogere leeftijd tot overexpressie brachten, toen de eerste amyloïde afzettingen aanwezig waren.
De werkzaamheid van het vaccin werd niet alleen onthuld in diermodellen van transgene muizen, gebruikt door verschillende onderzoeksgroepen, maar ook in andere diersoorten. In feite ontwikkelen veel zoogdieren geheugenverlies wanneer ze ouder worden. Verder is waargenomen dat dit geheugenverlies niet geassocieerd is met amyloïde eiwitafzettingen. Aldus vertegenwoordigt de ontwikkeling van een strategie voor een nieuw vaccin bij de ziekte van Alzheimer een groot en continu evoluerend gebied op het gebied van onderzoek. De benadering die in de meeste gevallen wordt gevolgd, blijft echter gericht op B-celactivering (door actieve immunisatie) en vervolgens op de productie van specifieke antilichamen (met behulp van passieve immunisatie).
Gezien de positieve respons van dierproeven is ook het testen van vaccins bij patiënten die lijden aan de ziekte van Alzheimer begonnen. Het vaccin, bekend als AN1792, werd gebruikt in een monster van 60 patiënten, behandeld met een of meer doses van het vaccin. De eerste waarneming was de vondst van een variabele antilichaamrespons, waarbij sommige van deze patiënten geen noemenswaardige resultaten tegen het antigeen ontwikkelden. Om deze reden vond in het midden van de klinische proef de toevoeging van een adjuvans, QS-21, plaats om de respons op het vaccin te verhogen. Het is belangrijk om te onthouden dat in de I-fase van klinische ontwikkeling geen nadelige effecten werden gevonden. Helaas werd tijdens de klinische fase II-studie, na de ontwikkeling van aseptische meningoencephalopathie (een ontstekingsreactie van het centrale zenuwstelsel op het vaccin) bij een groep patiënten, de proef gestopt.
Ondanks de onderbreking van de studie voor gevallen van encefalitis tijdens fase II van de klinische proef, bleven de onderzoekers de patiënten volgen, waarbij hun antilichaamrespons werd gemeten. Vervolgens voerden ze tests uit om cognitieve functies te beoordelen en toonden aan dat patiënten in het jaar na de ontwikkeling van de antilichaamrespons op het vaccin een lagere cognitieve achteruitgang vertoonden dan patiënten bij wie geen detecteerbare hoeveelheid antilichamen aanwezig was. Bovendien toonden enkele van deze patiënten, na de initiële behandeling die toen werd opgeschort, een zekere stabiliteit in de volgende jaren, dit om aan te geven dat de immunotherapeutische benadering, ondanks de gemarkeerde bijwerkingen, toch gunstig kan worden gevonden.
Passieve immunotherapie
Het belang van passieve immunotherapie wordt gegeven door het feit dat de passieve toediening van voorgevormde antilichamen de respons van de T-lymfocyten op actieve vaccinatie (die verantwoordelijk is voor de nadelige effecten van het vaccin) kan voorkomen, terwijl de belangrijke biologische activiteiten die verband houden met de werkzaamheid op de afzettingen van amyloïde.
Vanwege de lage vaccinrespons die is waargenomen in de verschillende klinische onderzoeken die zijn ondernomen en vanwege het optreden van verschillende T-celafhankelijke bijwerkingen, zijn veel wetenschappers begonnen met het evalueren van passieve immunotherapiebehandelingen met monoklonale anti-amyloïde antilichamen.
De eerste studies uitgevoerd op diermodellen voor de ziekte van Alzheimer, door het farmaceutische bedrijf Elan, toonden aan dat na intracraniële toediening van anti-amyloïde antilichamen veranderingen konden worden waargenomen in amyloïde accumulaties en in de activatie van microglia (cellen die samen met neuronen het zenuwstelsel vormen), snel genoeg. Er is bijvoorbeeld waargenomen dat in een week, toen antilichamen werden toegediend, er hersenregio's waren die waren "schoongemaakt" van amyloïde-accumulaties en vrije antilichamen.
Vervolgens werd de werkzaamheid van passieve immunotherapie bij dieren met amyloïde afzettingen geverifieerd, waarbij systemische toediening van antilichamen werd uitgevoerd. Deze dieren werden systemisch toegediend op een leeftijd van 18-22 maanden, wat overeenkomt met een leeftijd van 65-75 jaar bij mensen. Een vermindering van compacte plaques werd waargenomen met 90% in vergelijking met controledieren, waaraan controle-antilichamen werden toegediend.
Een eerste rapport over dit experiment heeft echter aan het licht gebracht dat passieve immunotherapie micro-geheugen kan veroorzaken bij dieren met amyloïde afzettingen op latere leeftijd. Zelfs de dieren die dit nadelige effect vertoonden, vertoonden later echter enkele voordelen met betrekking tot geheugenherstel.
Om het nadelige effect van micro-geheugen te ondervangen, zijn de antilichamen gemodificeerd met geschikte technieken van enzymatische deglycosylatie. Momenteel bevindt een gehumaniseerde versie van deze antilichamen zich in fase II van klinische ontwikkeling (ponezumab).
Het is duidelijk dat de problemen die gepaard gaan met actieve immunisatie er bij verschillende farmaceutische bedrijven toe hebben aangezet om hun klinische studies te oriënteren met behulp van monoklonale antilichamen tegen het β-amyloïde eiwit. Onder deze antilichamen is tot nu toe de meest geavanceerde de bapineuzimab.
