introductie
Prostaglandinen zijn moleculen van natuurlijke oorsprong die normaal door het lichaam worden aangemaakt.
In detail zijn dit derivaten van meervoudig onverzadigde vetzuren die in veel lichaamsweefsels worden gesynthetiseerd en verschillende functies daarin omvatten.
Ondanks dat ze betrokken zijn bij tal van fysiologische processen, is de meest bekende rol van prostaglandines waarschijnlijk degene die ze spelen in ontstekingsprocessen .
De intuïtie van het bestaan van prostaglandinen dateert uit de jaren 1930 na studies uitgevoerd op menselijke zaadvloeistof. De beschrijving van de eerste prostaglandine vond echter lange tijd later plaats, begin jaren zestig. Vanaf dat moment werd het onderzoek op dit gebied geïntensiveerd, talloze andere prostaglandinen werden ontdekt en hun rollen binnen het organisme werden gedefinieerd.
Bovendien zijn sommige prostaglandinen aangemaakt analogen en derivaten die worden gebruikt in het therapeutische veld voor de behandeling van verschillende aandoeningen (bijvoorbeeld, inductie van de bevalling, behandeling van erectiestoornissen, etc.).
Wat zijn ze?
Wat zijn prostaglandines?
Prostaglandinen zijn moleculen die van nature worden aangemaakt door het lichaam en zijn betrokken bij tal van fysiologische en niet- fysiologische functies (ontstekingsprocessen). In detail zijn dit producten afgeleid van meervoudig onverzadigde vetzuren en behorende tot de eicosanoïde groep (samen met lipoxinen, tromboxanen en leukotriënen).
De prostaglandinen worden geproduceerd door verschillende cellen en elk ervan kan prostaglandinen van verschillende variëteiten en hoeveelheden produceren.
nomenclatuur
Overzicht van nomenclatuur en algemene chemische structuur van Prostaglandinen
Er zijn veel soorten prostaglandinen geproduceerd door het lichaam dat op dit moment bekend is. Ze worden aangeduid met de afkorting " PG " (ProstaGlandine) gevolgd door een hoofdletter van A naar I: PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH en BGA.
Wist je dat ...
- De prostaglandinen I - dus de BGA - zijn beter bekend als " prostacyclines ". Vaak worden ze op zichzelf als een groep van eicosanoïden beschouwd.
- De prostaglandinen van de G- en H-serie ( PGG en PGH ), aan de andere kant, worden beschouwd als tussenproducten bij de synthese van andere prostaglandinen . Bovendien, volgens het enzym dat op hen inwerkt, kunnen PGH's - naast andere prostaglandinen A, B, C, D, E en F - aanleiding geven tot prostacyclines (PGI) en tot tromboxanen (TX).
De algemene chemische structuur van natuurlijke prostaglandinen is die geïllustreerd in de onderstaande figuur; zoals te zien is, wordt het gekenmerkt door de aanwezigheid van een cyclopentaanring ; terwijl een hydroxylgroep gewoonlijk gebonden is aan koolstof 15 (C-15).
De verschillende reeksen (A, B, C, D, E, F, G, H en I) van prostaglandinen verschillen van elkaar door het type en de stereochemie van de substituenten die aanwezig zijn op posities 9 en 11 . Bijvoorbeeld: de prostaglandinen van de E-serie (PGE) hebben een carbonylgroep op positie 9 en een hydroxylgroep gebonden aan koolstof 11; de prostaglandinen van de F-serie hebben hydroxylgroepen gebonden aan de koolstofatomen, zowel in positie 9 als in positie 11; de prostaglandinen van de D-reeks, aan de andere kant, hebben een hydroxylgroep gebonden aan koolstof 9 en een carbonylgroep op positie 11; etc.
De prostaglandinen van de G- en H-serie ( PGG en PGH ), in plaats daarvan - waarvan we ons herinneren dat ze intermediair zijn voor de synthese van de andere prostaglandinen - zijn cyclo-endoperoxiden .
Chemische structuur van prostaglandinen en dubbele bindingen
Bij natuurlijke prostaglandinen is de dubbele binding tussen koolstof 13 (C-13) en koolstof 14 (C-14) altijd aanwezig . Afhankelijk van het meervoudig onverzadigde vetzuur waaruit de PG's zijn afgeleid, is het echter mogelijk dat er nog meer dubbele bindingen zijn. Meer precies:
- Prostaglandinen met een dubbele binding (aanwezig tussen C-13 en C-14) zijn afkomstig van 8, 11, 14-eicosatrieenzuur .
- Prostaglandinen met twee dubbele bindingen (één tussen C-13 en C-14 en één tussen C-5 en C-6) zijn afkomstig van arachidonzuur (of 5, 8, 11, 14-eicosatetraeenzuur).
- De prostaglandinen met drie dubbele bindingen (één tussen C-13 en C-14, één tussen C-5 en C-6 en één geleden C-17 en C-18) zijn afgeleid van het zuur 5, 8, 11, 14, 17 -eicosapentaenoico (EPA).
De dubbele bindingen die aanwezig zijn in de prostaglandine zijn aangegeven met een nummer naast de letter die de reeks voorstelt; bijvoorbeeld: PGE1 geeft een prostaglandine uit de E-serie aan met een dubbele binding; PGE2 geeft een prostaglandine uit de E-serie met twee dubbele bindingen aan; PGE3 geeft een prostaglandine uit de E-serie met drie dubbele bindingen aan.
Cis en trans-isomerie
We besluiten de hints over de nomenclatuur van prostaglandinen, daarbij herinnerend dat de aanwezigheid van een Griekse letter naast het aantal bindingen aanwezig in de prostaglandine structuur de positie aangeeft van de mogelijke hydroxylgroep gebonden aan C-9 (koolstof 9) met betrekking tot de mogelijke hydroxylgroep gekoppeld tot C-11 (koolstof 11).
Meer in detail kan de hydroxylgroep gebonden aan C-9 in de cis- positie zijn - in dit geval zal dit worden aangegeven met de Griekse letter a - of in de trans- positie - in dit geval zal de Griekse letter β - op de gebonden hydroxylgroep worden aangegeven naar de C-11.
Bijvoorbeeld: PGF2a geeft het prostaglandine behorende tot de F-reeks aan met twee dubbele bindingen (daarom afgeleid van arachidonzuur) waarbij de hydroxylgroep is gebonden aan koolstof 9 in cis- positie met betrekking tot de koolstoflegeringhydroxylgroep 11.
overzicht
Hoe worden Prostaglandins geproduceerd?
Prostaglandinen worden gesynthetiseerd uit meervoudig onverzadigde vetzuren vermeld in de vorige paragraaf. Zoals vermeld, kunnen, afhankelijk van het vetzuur waarvan de synthese start, de resulterende prostaglandinen één, twee of drie dubbele bindingen hebben binnen hun chemische structuur.
Bij mensen spelen prostaglandinen die afgeleid zijn van arachidonzuur (vandaar prostaglandinen met twee dubbele houtlagen in hun structuur) een overheersende biologische rol.
Om deze reden zullen we het proces van prostaglandinesynthese, uitgaande van arachidonzuur, beschouwen, dat eenvoudigheidshalve wordt samengevat in de volgende hoofdpunten:
- Arachidonzuur wordt gevonden in de fosfolipidemembranen in een veresterde vorm. Door de werking van fosfolipase A2 uit de veresterde vorm wordt het ware arachidonzuur verkregen.
- Het aldus vrijkomende arachidonzuur kan verschillende synthetische routes volgen:
- De cyclo-oxygenase route (of cyclische route) die leidt tot de synthese van prostaglandinen en tromboxanen;
- De lipoxygenase-route (of lineaire route) die leidt tot de synthese van leukotriënen.
- Door de werking van het cyclooxygenase-enzym (COX) wordt het cyclische endoperoxide PGG2 (prostaglandine G2) verkregen uit arachidonzuur en vervolgens met de peroxidase-actie, het cyclische endoperoxide PGH2 (prostaglandine H2).
- Van PGH2 is het mogelijk om te verkrijgen:
- Prostaglandine E2 (PGE2) door de werking van PGE-isomerase.
- Prostaglandine F2α (PGF2α) door de werking van prostaglandine-F-synthase.
- Prostaglandine D2 (PGD2) door de werking van een ander isomerase.
- Prostaglandine I2 (PGI2) - beter bekend als prostacycline - door de werking van prostacycline-synthase.
- Thromboxane A2 (TXA2) als gevolg van de werking van tromboxaansynthase.
Verdieping: Cycloxygenase-enzym
Er zijn drie verschillende isovormen van het cyclo-oxygenase-enzym: COX-1, COX-2 en COX-3. Afgezien van de COX-3 waarvan de functies in het lichaam nog niet volledig begrepen zijn; COX-1 is de constitutieve isovorm die normaal tot expressie wordt gebracht in cellen en die betrokken is bij cellulaire homeostase, en die daarom is betrokken bij fysiologische processen; COX-2 is daarentegen een induceerbare isovorm die wordt geactiveerd in de aanwezigheid van weefselbeschadiging en leidt tot de synthese van pro-inflammatoire prostaglandinen .
functies
Welke functies doen Prostaglandins?
Prostaglandinen zijn betrokken bij de uitvoering van verschillende fysiologische functies, omdat ze betrokken zijn bij pathologische processen (ontsteking).
In fysiologische omstandigheden, dus in de afwezigheid van inflammatoire toestanden, presteren prostaglandinen vele belangrijke functies voor het lichaam:
- Ze zijn betrokken bij de regulatie van vaatverwijding (PGE2 en PGI2) en van vasoconstrictie (PGF2α);
- Ze zijn betrokken bij de regulatie van de bloedplaatjesaggregatie (PGI2 remt het);
- Ze reguleren bronchodilatatie (PGE2) en bronchoconstrictie (PGF2α);
- Ze oefenen een cytoprotectieve werking uit tegen de gastro-intestinale mucosa;
- Ze zijn betrokken bij het behoud van de nierfunctie ;
- Bij vrouwen stimuleren ze uteruscontractie (PGE2 en PGF2α) en werken ze op het corpus luteum dat de productie van progesteron reguleert (PGE2 verhoogt de productie, PGF2α remt het).
Zoals te zien, verrichten prostaglandinen verschillende activiteiten, soms tegenovergesteld aan elkaar, maar die toestaan om de homeostase in het lichaam te handhaven.
De rol van prostaglandinen bij ontstekingen
Prostaglandinen zijn niet alleen betrokken bij de homeostatische functies van het lichaam, maar spelen ook een rol bij ontstekingsprocessen. Sterker nog, in soortgelijke situaties ontstonden de pro-inflammatoire prostaglandinen die voortkwamen uit de werking van COX-2 op arachidonzuur:
- Vasodilatatie induceren door de vasculaire permeabiliteit te vergroten;
- Het uiterlijk van oedeem bevorderen ;
- De pijndrempel daalt door de sensitisatie van nociceptoren (pijnreceptoren) tot inflammatoire mediatoren (prostaglandinen zijn in feite niet de enige moleculen die deelnemen aan de zogenaamde ontstekingsreactie);
- Ze geven de voorkeur aan de toename van de lichaamstemperatuur (deze toename wordt echter ook gereguleerd door andere niet-prostaglandinische factoren).
Werking van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
Natuurlijk is de rol van prostaglandinen bij ontstekingen van groot belang. Daarom is het niet verrassend dat de belangrijkste en meest voorkomende geneesmiddelen die worden gebruikt om ontstekingsprocessen tegen te gaan - NSAID's, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen - interfereren met de synthese van deze eicosanoïden.
In detail remmen deze geneesmiddelen de activiteit van het cyclooxygenase-enzym : niet-selectieve NSAID's zijn in staat zowel de COX-1 als COX-2 isovormen te remmen; terwijl selectieve NSAID's - beter bekend als "oxicam" (bijvoorbeeld piroxicam) - selectief de induceerbare COX-2-isovorm remmen. Dankzij deze selectiviteit moeten oxicams de typische bijwerkingen van niet-selectieve NSAID's verminderen, die precies toe te schrijven zijn aan de remming van de constitutieve isovorm COX-1.
Therapeutische toepassingen
Therapeutische toepassingen van Prostaglandinen
Natuurlijke prostaglandinen, evenals hun analogen en synthetische derivaten, vinden verschillende toepassingen ook op therapeutisch gebied . Door de rol van de verschillende prostaglandines in het lichaam te kennen, was het mogelijk om geneesmiddelen op basis van natuurlijke prostaglandinen of hun analogen te gebruiken voor de behandeling van verschillende aandoeningen of ziekten. Hieronder zijn enkele voorbeelden.
misoprostol
Misoprostol is een synthetisch analoog van prostaglandine E1. Het is een actief ingrediënt dat deel uitmaakt van de samenstelling van geneesmiddelen die worden gebruikt voor:
- Voer een cytoprotectieve werking uit op het maagdarmslijmvlies om de verwondingen veroorzaakt door het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen te behandelen of te voorkomen.
- Veroorzaak de bevalling vanaf de 36e zwangerschapsweek bij vrouwen met een ongunstige baarmoederhals, waarbij de geboorte-inductie is aangegeven.
- Therapeutische abortus en farmacologische abortus.
sulprostone
Sulprostone is een synthetisch analoog van prostaglandine E2, dat wordt gebruikt voor:
- Een bevalling veroorzaken in geval van intra-uteriene foetale dood;
- Abortus induceren in aanwezigheid van maternale of foetale indicaties;
- Behandel postpartumbloedingen door een gebrek aan uteriene spierspanning.
gemeprost
Gemeprost is een synthetisch analoog van prostaglandine E1 opgenomen in de samenstelling van geneesmiddelen die zijn vermeld voor:
- Een bevalling veroorzaken in geval van intra-uteriene foetale dood;
- Veroorzaken farmacologische abortus of therapeutische abortus, indien mogelijk en aangegeven.
dinoproston
Dinoproston is de natuurlijke prostaglandine E2. Het vertegenwoordigt het actieve bestanddeel van geneesmiddelen die worden gebruikt voor:
- Een bevalling veroorzaken vóór het einde van de zwangerschap wanneer er omstandigheden zijn waarvoor het passend is om te anticiperen op de geboorte van het kind;
- Inductie van de bevalling bij zwangerschappen na de termijn;
- Inductie van de bevalling bij foetale endouterine sterfte.
alprostadil
Alprostadil is een synthetisch analoog van prostaglandine E1 dat wordt gebruikt:
- Bij volwassenen tegen erectiestoornissen.
- Bij baby's met aangeboren hartafwijkingen om de ductus arteriosus open te houden totdat ze de chirurgische behandeling hebben ontvangen die nodig is om de bovengenoemde defecten op te lossen.
Latanoprost en Travoprost
Latanoprost en travoprost zijn analogen van prostaglandine F2α die worden opgenomen in de samenstelling van geneesmiddelen die worden gebruikt om verhoogde intraoculaire druk te verminderen bij patiënten met openhoekglaucoom en bij patiënten met oculaire hypertensie (inclusief kinderen).
Let op
Uiteraard kunnen geneesmiddelen op basis van natuurlijke prostaglandinen, hun derivaten of synthetische analogen alleen worden gebruikt indien voorgeschreven door de arts en alleen onder strikt toezicht van deze zorgverlener.
