Wat is Aplastic Anemia?
Aplastische anemie is een beenmergziekte die pancytopenie veroorzaakt, wat een vermindering van alle bloedcellen is. In aanwezigheid van aplastische anemie is er daarom een gelijktijdige afname van het aantal rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes (trombocytopenie). Deze vermindering volgt de gegeneraliseerde afname van het aantal hematopoietische stamcellen en hun vermogen om volwassen bloedelementen te genereren.
We herkennen drie belangrijke mechanismen waardoor het beenmerg onvoldoende wordt:
- Een intrinsiek defect van de cellen van het stamcompartiment;
- Immuno-gemedieerde remming van hematopoiëtische proliferatie en differentiatie;
- Schade aan de micro-omgeving van het beenmerg, secundair aan immuunziekten of infecties, of blootstelling aan bepaalde fysische of chemische agentia
De behandeling is gebaseerd op de mate van cytopenie en kan worden onderverdeeld in primair en ondersteunend. Ondersteunende therapie (bijv. Transfusies of antibiotica) heeft tot doel de symptomen van aplastische bloedarmoede te corrigeren, zonder de onderliggende oorzaak daadwerkelijk te beheersen. De primaire interventie kan in plaats daarvan gebaseerd zijn op beenmergtransplantatie of op de toediening van immunosuppressiva, meestal een anti-lymfocytenserum in combinatie met ciclosporine.
oorzaken
Aplastische anemie heeft een gevarieerde etiologie en omvat zowel erfelijke als verworven vormen (idiopathisch en secundair). Onder de erfelijke vormen worden Fanconi-anemie en congenitale dyskeratose teruggeroepen, terwijl het onder de verkregen zeer vaak niet mogelijk is om een precieze triggerfactor te vinden ( idiopathische aplastische anemie ). Tot op heden is een groot aantal synthetische stoffen geïdentificeerd waarvan het myelotoxisch potentieel de ziekte bij genetisch voorbestemde patiënten kan veroorzaken. Laten we ze in detail bekijken.
Geneesmiddelen en myelotoxische stoffen
Het risico op verworven aplastische bloedarmoede kan toenemen bij blootstelling aan bepaalde chemicaliën en / of bij sommige medicijnen . Deze factoren kunnen een dosisafhankelijke of incidentele toxische werking veroorzaken (vanwege onvoorspelbare effecten en onafhankelijk van de toegediende dosis). De eerste categorie omvat alle cytostatische stoffen die direct op celreplicatie werken. Pesticiden (organofosfaten en carbamaten) en organische oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen en trinitrotolueen, zijn betrokken bij de etiologie.
Zelfs onbedoelde blootstelling of voor therapeutische doeleinden aan ioniserende straling kan een medullaire aplasie veroorzaken. Marie Curie, bekend van haar studies op het gebied van radioactiviteit, stierf aan aplastische bloedarmoede nadat ze lang zonder bescherming met radioactieve materialen had gewerkt; op dat moment waren de schadelijke effecten van ioniserende straling nog steeds onbekend.
Talloze geneesmiddelen kunnen sporadisch het begin van aplastische anemie veroorzaken. Deze omvatten: tolbutamide (antidiabetica), methylfenyldantoïne (anticonvulsiva), fenylbutazon (analgeticum), chlooramfenicol en quinacrine (antimicrobiële middelen). Het is belangrijk om te overwegen dat deze medicijnen veilig zijn voor de meeste mensen en dat de kans dat ze de ziekte veroorzaken extreem laag is.
infecties
Sommige virale agentia kunnen verworven aplastische anemie veroorzaken: Parvovirus (Parvovirus B19), Herpes-virus (Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus ), Flavivirus (Hepatitis B-virus, Hepatitis C-virus, Dengue) en Retrovirus (HIV). Aplastische anemie komt voor bij ongeveer 2% van de patiënten met ernstige virale hepatitis. De ziekte kan ook het resultaat zijn van een infectie van Parvovirus B19, die bij kinderen erythema of vijfde ziekte veroorzaakt. Dit virale middel blokkeert tijdelijk de volledige productie van rode bloedcellen (erytroblastopenie). In de meeste gevallen blijft dit effect echter onopgemerkt, aangezien rode bloedcellen gemiddeld 120 dagen oud zijn en de productievermindering geen significant effect heeft op het totale aantal circulerende erythrocyten. Bij patiënten met geassocieerde aandoeningen, zoals sikkelcelanemie, waarbij de cellulaire levenscyclus wordt verminderd, kan Parvovirus B19-infectie echter leiden tot een ernstig tekort aan rode bloedcellen. HIV kan hematopoietische voorlopers direct infecteren en hypoplasie van het beenmerg veroorzaken.
Andere risicofactoren
Aplastische anemie kan gepaard gaan met andere aandoeningen, zoals:
- Zwangerschap (vaak verdwijnt spontaan na de bevalling);
- Auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus en reumatoïde artritis;
- Myelodysplastische syndromen;
- Paroxismale nocturnale hemoglubinurie (PNH, chronische hemolytische anemie met trombocytopenie en / of neutropenie).
Aplastische anemie kan worden geassocieerd met bepaalde soorten kanker en antineoplastische behandelingen (radiotherapie of chemotherapie).
pathogenese
Medisch onderzoek heeft geprobeerd te begrijpen hoe medicijnen, chemicaliën en virussen aplastische bloedarmoede kunnen veroorzaken. De meest algemeen aanvaarde verklaring is dat deze middelen in staat zijn om een abnormale immuunreactie in het lichaam van sommige genetisch voorbestemde mensen te veroorzaken. De reactie wordt ondersteund door geactiveerde cytotoxische T-lymfocyten, die overmaat cytokinen beginnen af te geven, in het bijzonder interferon-y en TNF-a; deze stoffen kunnen daarom apoptose van beenmergstamcellen veroorzaken.
De positieve hematologische respons op de behandeling met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken (immunosuppressieve therapie) bevestigt de deelname van een auto-immuuncomponent aan aplastische anemie.
symptomen
De symptomen van aplastische anemie hangen af van de ernst van perifere pancytopenie. Begin kan plotseling (acuut) of geleidelijk zijn, dus het kan weken of maanden vooruitgaan.
Het verminderde aantal erytrocyten (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes (trombocytopenie) veroorzaakt de meeste tekenen en symptomen:
- Bloedarmoede : malaise, bleekheid en andere bijbehorende symptomen, zoals hartritmestoornissen, duizeligheid, hoofdpijn en pijn op de borst.
- Trombocytopenie : kan gepaard gaan met bloeding symptomen, met petechiën, ecchymosen, epistaxis en gingivale, conjunctivale of andere bloedingen van het weefsel.
- Leukopenie : verhoogt het risico op infectie. De vermindering van het aantal granulocyten veroorzaakt gewoonlijk opportunistische infecties van vele bacteriële en fungale soorten (zoals orale candidiasis en pneumonie).
Aplastische anemie kan ook tekenen en symptomen veroorzaken die niet rechtstreeks verband houden met het lage aantal bloedcellen, zoals misselijkheid en huiduitslag. Splenomegalie is afwezig, evenals botpijn, die typisch is voor leukemie. De belangrijkste oorzaken van sterfte door aplastische anemie zijn infecties en bloedingen.
diagnose
Patiënten met aplastische anemie presenteren een beeld van hypoplasie van de drie belangrijkste medullaire proliferatieve ketens (erythrocyten, witte bloedcellen en bloedplaatjes). De diagnose aplastische anemie omvat geschiedenis, bloedbeeld en beenmergbiopsie.
De eerste benadering is om de aandoening te onderscheiden van pure erytroïde aplasie. Bij aplastische anemie heeft de patiënt pancytopenie (dwz bloedarmoede, leukopenie en trombocytopenie) geassocieerd met de resulterende afname van alle volwassen bloedelementen, die desalniettemin binnen een bepaald bereik blijven. Daarentegen wordt zuivere erytroïde aplasie gekenmerkt door de selectieve reductie of volledige afwezigheid van voorlopercellen van rode bloedcellen.
De patiënt ondergaat bloedtesten om diagnostische aanwijzingen te vinden, waaronder een compleet aantal bloedcellen, elektrolyten- en leverenzymdoseringen, schildklier- en nierfunctietesten en ijzer-, vitamine B12- en foliumzuurspiegels.
De diagnose kan worden bevestigd door beenmergbiopsie (of aspiratie van het beenmerg). Het aldus afgenomen monster wordt onder een microscoop onderzocht om andere hematologische ziekten uit te sluiten. In feite maakt het onderzoek het mogelijk om de hoeveelheid en soorten cellen die aanwezig zijn te evalueren en om eventuele chromosomale anomalieën te identificeren. In het geval van aplastische anemie maakt botbiopsie een nauwkeurige kwantificatie van cellulaire hypoplasie mogelijk (verminderde cellulariteit vergeleken met normale waarden) en vertoont het een toename van adipocyten, terwijl chromosomale abnormaliteiten meestal niet worden gevonden.
De volgende onderzoeken kunnen helpen bij het vaststellen van de diagnose aplastische bloedarmoede:
- Beenmergpiraat en biopsie: andere oorzaken van pancytopenie uitsluiten (dwz significante neoplastische infiltratie of myelofibrose);
- Geschiedenis van recente iatrogene blootstelling aan cytotoxische chemotherapie: kan voorbijgaande beenmergonderdrukking veroorzaken;
- X-stralen, computertomografie (CT) of ultrasone beeldvormingstests: ze kunnen een vergroting van de lymfeklieren (teken van lymfoom), nieren en botten van de armen en handen (abnormaal bij Fanconi-anemie) laten zien;
- X-thorax: kan worden gebruikt om infecties uit te sluiten;
- Levertesten: om te controleren op een leverziekte;
- Microbiologische analyse: om de aanwezigheid van infecties te detecteren;
- Bepaling van vitamine B12- en foliumzuurniveau: een tekort aan deze vitaminen kan de productie van bloedcellen in het beenmerg verminderen;
- Doorstroomcytometrie en bloedonderzoeken om het mogelijke klinische beeld van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) vast te stellen;
- Antilichaam dosering: om de immuniteit te meten.
behandeling
Het doel van de behandeling is om de symptomen gerelateerd aan perifere pancytopenie ( ondersteunende therapie ) te corrigeren en de normale beenmergactiviteit ( primaire therapie ) te hervatten.
Bloedarmoede en trombocytopenie worden behandeld met transfusies op basis van rode bloedcellen en bloedplaatjesconcentraten, vooral om dodelijke bloedingen in noodsituaties te voorkomen. In geval van infectie wordt een geschikte intraveneuze antibioticumtherapie voorgeschreven.
Aplastische anemie met toxische etiologie is van voorbijgaande aard en daarom reversibel, maar het is noodzakelijk om het contact met de verantwoordelijke chemische of farmacologische stof onmiddellijk te staken.
De primaire behandeling van aplastische anemie is om de ziekte te genezen en omvat beenmergtransplantatie of het gebruik van immunosuppressiva .
Allogene beenmergtransplantatie (BMT) wordt beschouwd als de beste behandeling voor kinderen en jonge volwassenen met aplastische bloedarmoede. De multipotente stamcellen, genomen van een compatibele donor (bijv. HLA-identieke broer / zus) en overgedragen aan de patiënt, zijn in feite in staat om de medullaire proliferatieve lijnen te reconstrueren. Beenmergtransplantatie is echter een procedure die vele risico's en bijwerkingen met zich meebrengt. Naast het mogelijke falen van de transplantatie is er de mogelijkheid dat de nieuw gevormde witte bloedcellen de rest van het lichaam kunnen aanvallen (een aandoening die bekend staat als "graft-versus-hostziekte", dat wil zeggen transplantaatziekte tegen de gastheer). Om deze reden geven veel artsen de voorkeur aan immunosuppressieve therapie als eerstelijnsbehandeling voor mensen ouder dan 30-40 jaar (omdat ze de procedure met moeite kunnen verdragen). De uitkomst van beenmergtransplantatie varieert afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en is afhankelijk van de beschikbaarheid van een compatibele donor.
De farmacologische therapie van aplastische anemie omvat de onderdrukking van het immuunsysteem en omvat vaak een korte cyclus van anti-lymfocyten globulines (ALG) of anti-thymocyten (ATG), gecombineerd met een behandeling van enkele maanden met ciclosporine, om het immuunsysteem te moduleren. Dit therapeutische protocol induceert reacties in ongeveer 75% van de gevallen. Corticosteroïden kunnen nodig zijn om ATG-allergische reacties te beheersen, terwijl sommige hematopoëse-stimulerende geneesmiddelen, waaronder G-CSF (granulocyt-koloniestimulerende factor), vaak worden gebruikt in combinatie met immunosuppressieve therapie om het hematopoëtische herstel te stimuleren.
prognose
Het verloop van de ziekte is moeilijk te voorspellen. De prognose bij de ernstig onbehandelde ziekte is in de meeste gevallen slecht, terwijl het staken van het toxische contact voldoende kan zijn om de mildere gevallen op te lossen. Gelukkig kan therapie bloedarmoede effectief onder controle houden, als het snel wordt gestart, en behandeling met immunosuppressiva of beenmergtransplantatie garandeert een gemiddelde overleving na 5 jaar voor ongeveer 70% van de patiënten. Het overlevingspercentage na beenmergtransplantatie is gunstiger voor jonge proefpersonen jonger dan 20 jaar.
Recidieven komen vaak voor en de patiënt moet regelmatig medische controles ondergaan om vast te stellen of hij nog steeds in een toestand van remissie is. Terugval na behandeling met ATG / cyclosporine kan soms worden beheerst door de therapeutische cyclus te herhalen.
Sommige patiënten met aplastische anemie ontwikkelen paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH, chronische hemolytische anemie met trombocytopenie en / of neutropenie). Het begin van PNH kan worden geïnterpreteerd als een mechanisme om de vernietiging van de micro-omgeving in het beenmerg, veroorzaakt door het immuunsysteem, te overwinnen.
Ernstige aplastische anemie kan zich ontwikkelen tot myelodysplastische syndromen en leukemie.
