I.Randi Malignant Hyperthermia

algemeenheid

Maligne hyperthermie is een ernstige reactie die gewoonlijk optreedt na de toediening van sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij algemene anesthesie.

Meer in detail, kwaadaardige hyperthermie vertegenwoordigt een bepaalde pathologische aandoening, mogelijk dodelijk, die optreedt bij genetisch gepredisponeerde individuen na de inname van bepaalde anesthetica en / of spierverslappers. Gelukkig is het, ondanks de ernst ervan, een vrij zeldzame pathologie.

Helaas is er geen specifieke remedie voor kwaadaardige hyperthermie, maar de snelheid van interventie is fundamenteel voor de bescherming van de patiënt.

Wat is het?

Wat is kwaadaardige hyperthermie?

Maligne hyperthermie is een pathologische aandoening als gevolg van een genetisch defect dat van ouders op kinderen wordt overgedragen.

Om precies te zijn, kwaadaardige hyperthermie is een ziekte met autosomaal dominante overerving . Dit betekent dat - om ziek te zijn - het voldoende is dat er slechts één mutant-allel aanwezig is in het paar homologe chromosomen, omdat - omdat het een autosomaal dominante transmissieziekte is - dit altijd zal prevaleren boven het gezonde allel (niet gemuteerd).

Maligne hyperthermie heeft echter een bijzonder kenmerk, dwz het komt alleen voor als de patiënt wordt blootgesteld aan bepaalde medicijnen of, zeldzamer, als het wordt blootgesteld aan aanzienlijke fysieke stress. Het is niet verrassend dat deze pathologische aandoening ook wordt gedefinieerd als een " geneesmiddel-genetisch syndroom ".

nieuwsgierigheid

Kwaadaardige hyperthermie is een genetische ziekte die niet alleen mensen treft, maar ook kan voorkomen bij sommige diersoorten, zoals honden, paarden en sommige varkensrassen.

inval

Incidentie van maligne hyperthermie in de populatie

Kwaadaardige hyperthermie kan een genetisch voorbestemd individu beïnvloeden, ongeacht geslacht of leeftijd. In detail is geschat dat het syndroom eenmaal per 15.000 narcose optreedt bij jonge patiënten en eenmaal per 50.000 anesthesie bij volwassen patiënten plaatsvindt.

symptomen

Symptomen en klinische manifestaties van maligne hyperthermie

De symptomen die kenmerkend zijn voor het ontstaan ​​van maligne hyperthermie bestaan ​​uit:

• Abnormale en plotselinge toename van de lichaamstemperatuur die 45 ° C kan bereiken;
• Verhoogde niveaus van koolstofdioxide in het bloed (hypercapnia);
• Verhoogd kalium in de bloedbaan (hyperkaliëmie);
• Verminderde zuurstof beschikbaar in het bloed (hypoxemie);
• Verminderde bloedcalciumspiegels (hypocalciëmie);
• tachycardie;
• tachypnoe;
• Ademhaling en metabole acidose;
• Spierstijfheid gepaard met pijn;
• Spierspasmen;
• Vernietiging van spiervezels (rabdomyolyse);
• Donkere urine.

Als maligne hyperthermie niet onmiddellijk wordt gediagnosticeerd en bijgevolg niet snel wordt behandeld, kan dit leiden tot nog ernstigere aandoeningen, zoals nierfalen, cerebrale ischemie, ademhalingsproblemen, hartstilstand en, in de ernstigste gevallen, de dood.

Over het algemeen verschijnt de symptomatologie binnen een uur na contact met het geneesmiddel of geneesmiddelen die worden gebruikt tijdens algemene anesthesie, maar in sommige gevallen kan het syndroom zelfs na 12 uur optreden.

oorzaken

Zoals eerder vermeld, is maligne hyperthermie een geneesmiddel-genetisch syndroom. Dit betekent dat de ziekte zich manifesteert in individuen met genetische aanleg (dwz die een goed gedefinieerde genetische mutatie hebben), maar alleen na contact met bepaalde soorten anesthesie- en spierverslappers. Daarom zijn de oorzaken die leiden tot het optreden van kwaadaardige hyperthermie in essentie twee:

• Genetische mutaties;
• Inname van geneesmiddelen die worden gebruikt bij algemene anesthesie.

Deze oorzaken zijn nauw met elkaar verbonden, bij afwezigheid van een daarvan zou kwaadaardige hyperthermie zich niet moeten manifesteren behalve in uiterst zeldzame situaties, zoals in dit hoofdstuk te zien is.

Genetische mutaties die kwaadaardige hyperthermie veroorzaken

Maligne hyperthermie wordt voornamelijk veroorzaakt door een genetische mutatie op chromosoom 19, op het niveau van het gen dat codeert voor de receptor voor ryanodine 1 ( gen RYR1 ). Deze receptor is een specifiek type calciumkanaal dat voornamelijk wordt aangetroffen op skeletspieren, waarvan de taak bestaat uit het vrijmaken van calciumionen uit calciumachtige afdichtingen in spiercellen als reactie op bepaalde signalen . De afgifte van calciumionen betekent dat er een toename is in de niveaus van dit ion in de spiervezels, wat resulteert in een onvermijdelijke samentrekking van hetzelfde.

De genetische mutatie van het RYR1-gen lijkt echter niet de enige die verantwoordelijk is voor dit syndroom. Sommige gevallen van kwaadaardige hyperthermie zijn zelfs in verband gebracht met een mutatie van het CACNA1S-gen, gelokaliseerd op chromosoom 1 en coderend voor een van de subeenheden die de L-type calciumkanalen vormen die aanwezig zijn op de skeletspieren. In dit opzicht is het interessant om op te merken hoe deze kanalen in zekere zin in staat zijn om te interageren met de receptor voor rianodine 1. In feite zijn we na hun opening getuige van de activering van de bovengenoemde receptor, wat resulteert in de lekkage van calcium uit calciosomen.

Ondanks dit is de mutatie van het CACNA1S-gen slechts in enkele gevallen geïdentificeerd, terwijl in de overgrote meerderheid van de gevallen de mutatie die leidt tot het verschijnen van kwaadaardige hyperthermie die van het RYR1-gen is.

Niettemin is het noodzakelijk om erop te wijzen dat talrijke varianten van de bovengenoemde mutatie zijn geïdentificeerd die het begin van het syndroom kunnen begunstigen en daarom bepalen wat wordt gedefinieerd als een gevoeligheid voor kwaadaardige hyperthermie .

Geneesmiddelen die kwaadaardige hyperthermie veroorzaken

Zoals herhaaldelijk vermeld, treedt maligne hyperthermie op na de toediening van sommige soorten drugs die worden gebruikt bij algemene anesthesie. Preciezer gezegd, dit syndroom wordt veroorzaakt door de inname van:

• Gehalogeneerde algemene anesthetica, zoals halothaan, sevofluraan, desfluraan, isofluraan en enfluraan;
• Succinylcholine (een depolariserende spierverslapper ook bekend als sussametonio of suxametonio);
• Decamethonium (een andere spierverslappende blocker van de neuromusculaire junctie).

Als gevolg van de hierboven genoemde genetische mutaties is er, na de inname van enkele van de bovengenoemde geneesmiddelen, sprake van een ongecontroleerde toename van calciumniveaus in de skeletspiercellen, resulterend in hypermetabolisme en het optreden van de symptomen die kenmerkend zijn voor de kwaadaardige hyperthermie.

Lokale anesthetica (bijv. Lidocaïne, mepivacaïne, enz.), Stikstofoxide (of distikstofoxide) en spierverslappers zoals pancuronium, cisatracurium, atracurium, mivacurium, vecuronium en rocuronium worden als veilig beschouwd en kunnen geen aanleiding geven tot kwaadaardige hyperthermie.

Andere factoren die kwaadaardige hyperthermie kunnen veroorzaken

In aanwezigheid van enkele van de hierboven genoemde genetische mutaties lijkt het innemen van de geneesmiddelen die worden gebruikt bij algemene anesthesie niet de enige factor die in staat is kwaadaardige hyperthermie op te wekken. Er zijn zelfs gevallen gemeld waarbij het syndroom zich ook heeft gemanifesteerd na significante fysieke spanningen die secundair zijn aan overmatige fysieke activiteit, hitte of beroerte. Deze specifieke gevallen zijn echter uiterst zeldzaam en de meeste genetisch gepredisponeerde individuen vertonen alleen maligne hyperthermie na het innemen van de hierboven beschreven geneesmiddelen.

diagnose

Hoe wordt kwaadaardige hyperthermie gediagnosticeerd?

Helaas is het niet altijd gemakkelijk om maligne hyperthermie te diagnosticeren voordat deze zich kan manifesteren. In de meeste gevallen realiseert men de ziekte in feite alleen wanneer deze zich voordoet in het midden - of onmiddellijk daarna - een chirurgische ingreep die onder algemene anesthesie wordt uitgevoerd.

Op dit moment, de veiligste test om een ​​diagnose van gevoeligheid voor kwaadaardige hyperthermie vóór de operatie te stellen, is het uitvoeren van een spierbiopsie . Het skeletspierweefsel van de patiënt wordt vervolgens in vitro blootgesteld aan de werking van halothaan en cafeïne om de samentrekbaarheid ervan te beoordelen. Over het algemeen wordt de test als positief beschouwd als een of beide stoffen de samentrekbaarheid van spierweefsel kunnen induceren.

De test is niet overdreven invasief, maar het is nog steeds een biopsie die als zodanig moet worden uitgevoerd door medisch personeel dat gespecialiseerd is in de operatiekamer.

Klinische symptomen van mogelijke gevoeligheid voor maligne hyperthermie

Patiënten met een genetische aanleg die niet in aanraking komen met algemene gehalogeneerde anesthetica, succinylcholine en decamethonium, mogen theoretisch geen kwaadaardige hyperthermie vertonen en moeten daarom een ​​normaal leven leiden zonder enige specifieke symptomen te ervaren.

Er zijn echter enkele klinische tekenen die wijzen op een mogelijke gevoeligheid voor maligne hyperthermie en die de arts daarom zou moeten aansporen om verder te onderzoeken of de patiënt ze presenteert. In meer detail gaan deze tekens over:

• Slechte weerstand tegen langdurige spierinspanning (dat wil zeggen, de patiënt wordt erg moe);
• Aanwezigheid van pijn en / of spierkrampen;
• Verhoogde niveaus van creatinekinase (CK) in het bloed (deze aandoening is significant voor de gevoeligheid voor kwaadaardige hyperthermie als het mogelijk is uit te sluiten dat de verandering van CK-spiegels niet wordt veroorzaakt door hoge spierstress, het wordt niet veroorzaakt door een hartaanval en het wordt niet veroorzaakt door het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een stijging van de CK-bloedwaarden veroorzaken).

Let op

De aanwezigheid van een of meer van de bovenstaande aandoeningen betekent niet noodzakelijk dat de patiënt de genetische mutatie heeft die leidt tot het ontstaan ​​van kwaadaardige hyperthermie; maar zonder grondig onderzoek is het niet mogelijk om deze mogelijkheid uit te sluiten. Om deze reden, als u lijdt aan een van deze aandoeningen, moet u uw arts en anesthesist informeren voordat u een operatie onder narcose ondergaat.

Kwaadaardige hyperthermie gerelateerde ziekten

Kwaadaardige hyperthermie is nauw verwant met sommige aangeboren aandoeningen die skeletspieren aantasten, zoals aangeboren myopathie van de centrale kern en multi-minicore ziekte.

Centrale aangeboren kernmyopathie (of CCD, afkomstig van de Engelse Centrale Kernaandoening) is nauw verwant aan het betreffende medicijn-genetische syndroom omdat het wordt veroorzaakt door mutaties in het RYR1-gen (hetzelfde dat betrokken is bij de gevoeligheid voor kwaadaardige hyperthermie). Het is niet verrassend dat de meeste patiënten met deze ziekte ook vatbaar zijn voor kwaadaardige hyperthermie.

De multi-minicore ziekte (of MmD, van de Engelse Multi-Minicore Disease) is een erfelijke neuromusculaire pathologie veroorzaakt door genetische mutaties die ook op het niveau van het RYR1-gen zijn gelokaliseerd. Zelfs in dit geval hebben patiënten met deze ziekte meer kans op het ontwikkelen van aanvallen van kwaadaardige hyperthermie na contact met geneesmiddelen die worden gebruikt bij algemene anesthesie.

Wanneer moet je spierbiopsie uitvoeren?

Over het algemeen, als een patiënt een van de bovengenoemde klinische symptomen vertoont en / of lijdt aan een van de bovengenoemde aandoeningen, zou het aangewezen zijn om een ​​spierbiopsie uit te voeren, te meer als er een familiegeschiedenis is van kwaadaardige hyperthermie en / of als de patiënt CCD of MmD heeft.

Genetische tests

Zoals vermeld, kan de gevoeligheid voor maligne hyperthermie worden veroorzaakt door genetische mutaties van verschillende typen (verschillende varianten) die soms ook genen kunnen omvatten die verschillen van RYR1. Helaas lijken de genetische tests die momenteel beschikbaar zijn voor de diagnose van vatbaarheid voor het syndroom niet in staat te zijn om met absolute zekerheid alle mogelijke mutaties te identificeren die de gevoeligheid voor kwaadaardige hyperthermie veroorzaken.

Zorg en behandeling

Is er een remedie voor kwaadaardige hyperthermie?

Helaas - aangezien het een ziekte is die, althans gedeeltelijk, door een genetische mutatie wordt veroorzaakt - bestaat er geen echte remedie voor kwaadaardige hyperthermie. In feite is het op dit moment niet mogelijk om in te grijpen op de genetische mutaties die aanleiding geven tot de stoornis. Het is echter mogelijk om actie te ondernemen op basis van de oorzaak van de crisis of de toediening van anesthetica of spierverslappers die worden gebruikt tijdens algemene anesthesie.

Behandeling van maligne hyperthermie-crisis

De behandeling van een acute episode van maligne hyperthermie bestaat uit het onmiddellijk onderbreken van de toediening van het geneesmiddel dat het syndroom teweegbracht en in de onmiddellijke intraveneuze toediening van natrium dantroleen (Dantrium®). Dit laatste werkzame bestanddeel heeft specifieke indicaties voor de behandeling van fulminant hypermetabolisme van skeletspier dat typerend is voor kwaadaardige hyperthermie. Uiteraard zal de patiënt ook alle geschikte ondersteunende therapieën ondergaan (bijvoorbeeld 100% zuurstoftoevoer) om de door het syndroom geïnduceerde symptomen te beheersen om normale fysiologische omstandigheden te herstellen.

Het succes van de behandeling van kwaadaardige hyperthermie is afhankelijk van de snelheid van interventie; als dit niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit syndroom fataal zijn voor de patiënt.