algemeenheid
premisse
Bloedcellen zijn afkomstig uit het beenmerg, een vloeibaar weefsel dat aanwezig is door het skelet bij de geboorte, terwijl het bij de volwassene voornamelijk in platte botten ligt, zoals het borstbeen, het bekken, de schedel en de ribben.
Het proces van vorming en rijping van bloedcellen wordt hematopoiese genoemd .
Hematopoëse treedt op dankzij het vermogen van het beenmerg om onrijpe hematopoietische cellen te produceren, multipotente of totipotente bloedstamcellen genoemd. Deze cellen kunnen differentiëren in alle cellijnen waaruit bloed bestaat (rode bloedcellen of rode blokjes, witte bloedcellen en bloedplaatjes).
Alle bloedceltypen zijn daarom afkomstig van een enkele hematopoietische stamcel, die - afhankelijk van de stimulus of mediator die celdifferentiatie condities - verschillende "differentiatie" -lijnen kan volgen, tot morfologisch en functioneel karakteriseert de verschillende precursoren (van witte bloedcellen, rode bolletjes en bloedplaatjes). Vervolgens worden deze volledig functionerende bloedcellen ontwikkeld uit deze voorlopers via een "rijpingsproces" -proces.
De lijnen "differentiatie" en "rijping" kunnen in twee hoofdrichtingen verlopen (figuur):
- de lymfoïde lijn van waaruit de lymfopoëse die aanleiding geeft tot de lymfocyten (een type witte bloedcel, specifiek (B-, T- en NK-lymfocyten of "NATURAL KILLER") begint
- de myeloïde lijn waaruit myelopoiesis ontwikkelt, een proces dat leidt tot de productie van andere witte bloedcellen - die monocyten en granulocyten zijn (neutrofielen, basofielen, eosinofielen) - maar ook van megakaryocyten (bloedplaatjes) en rijpe rode bloedcellen.
In de aanwezigheid van leukemie werkt het hierboven beschreven proces niet goed: een "gek" beenmerg prolifereert op een onbeperkte en autonome manier in een enkele richting, op basis waarvan het zal worden aangeduid als lymfoïde of myeloïde leukemie. In beide gevallen ondermijnt deze neoplastische proliferatie (leukemieën "bloedtumoren") - op een acute en plotselinge manier (acute leukemie) of langzaam en geleidelijk (chronische leukemie) - de normale balans en functionaliteit van bloedcellen, met gevolgen vaak dramatisch voor de gezondheid van de patiënt.
Chronische myeloïde leukemie (CML) is een myeloproliferatief syndroom dat wordt gekenmerkt door de proliferatie en progressieve accumulatie van granulocytcellen op medullair niveau.
De ziekte is het gevolg van de abnormale transformatie van multipotente hematopoietische stamcellen, die het aanvankelijke vermogen om te prolifereren en te differentiëren, maar alleen in de richting van de leukocytlijn, behoudt. Een klonale populatie van onvolgroeide granulocyten accumuleert daarom in het beenmerg en bloed als een gevolg van excessieve klonale expansie, die ook andere cellulaire reeksen kan beïnvloeden, zoals die welke zijn bedoeld voor de productie van megakaryocyten (bloedplaatjes), monocyten en soms zelfs lymfocyten. Initieel behouden de leukemische cellen een deel van het vermogen om te rijpen en produceren "normale" bloedcellen, hetgeen gedeeltelijk de minder agressieve loop van CML verklaart in vergelijking met acute leukemieën. Bovendien verdwijnen bij normale myeloïde leukemie normale stamcellen niet volledig en kunnen ze terugkeren na de onderdrukking, door farmacologische therapie, van de leukemieke kloon.
In het kort. Myeloproliferatieve syndromen.
Myeloproliferatieve syndromen zijn neoplastische ziekten van het hematopoietische systeem die worden gekenmerkt door de veranderde productie van rijpe of onrijpe cellen van de myeloïde lijnen (granulo-monocytisch, bloedplaatjes, erytrocytisch). Deze neoplasma's kunnen worden onderverdeeld in acuut, subacuut en chronisch : dit onderscheid verwijst naar het beloop en de duur van de ziekte.
In het bijzonder zijn alle chronische myeloproliferatieve syndromen geassocieerd met beenmergveranderingen en hebben de neiging om zich in vergevorderde stadia tot acute veranderingen te ontwikkelen (bijvoorbeeld chronische myeloïde leukemie, indien niet behandeld, is voorbestemd om gemiddeld na 5 jaar te evolueren bij acute leukemie ).
oorzaken
De oorzaak van de pathologie ligt in een klonale anomalie van de myeloïde stamcel. Chronische myeloïde leukemie is een van de eerste ziekten waarbij het mogelijk was om een specifieke chromosomale verandering te identificeren als een triggerfactor: het Philadelphia-chromosoom, uit de naam van de stad waarin het werd ontdekt en beschreven in 1960. Deze verandering is niet erfelijk, dus het is niet aanwezig vanaf de geboorte en wordt gedurende het hele leven verworven.
De eerste episode die helpt om het begin van de neoplastische evolutie te bepalen is niet duidelijk, maar de gebeurtenissen die de progressie van de ziekte bevorderen zijn ontdekt en gedefinieerd:
- Er ontwikkelt zich een abnormaal chromosoom: het Philadelphia-chromosoom.
Menselijke cellen bevatten normaal gesproken 23 paren chromosomen, de structurele eenheden waarin het DNA is georganiseerd, dat de instructies (genen) bevat die de cellen in ons lichaam controleren.
Bij patiënten met chronische myeloïde leukemie wisselen de chromosomen van bloedcellen genoomsegmenten heen en weer via een proces dat translocatie wordt genoemd; in het bijzonder hecht een fragment dat loskomt van chromosoom 9 zich vast aan het gebroken deel van chromosoom 22, terwijl het fragment dat loskomt van chromosoom 22 wordt gepositioneerd op het gebroken deel van chromosoom 9. Aldus vindt een gebalanceerde translocatie plaats waarbij de uiteinden van de lange armen betrokken zijn van chromosomen 9 en 22, met vorming van:
- een kleiner chromosoom 22 dan die aanwezig zijn bij gezonde proefpersonen ( Philadelphia-chromosoom genaamd)
- een chromosoom 9 dat langwerpig is.
- Het abnormale chromosoom creëert een nieuw gen.
Sleutelbegrippen: ruptuur op chromosoom 9 vindt plaats op het niveau van het gen genaamd "ABL" (Abelson). Breuk op chromosoom 22 betreft in plaats daarvan het "BCR" -gen ("breekpuntclusterregio").
ABL, dat een mutatie door breuk ondergaat, bindt zich aan het resterende deel van het BCR-gen op chromosoom 22; uit deze fusie ontstaat een afwijkend gen genaamd "BCR / ABL".
Verdieping: de reciprocale translocatie die het Philadelphia-chromosoom creëert, omvat het proto-oncogen c-ABL (Abelson, een gen dat in staat is een oncogen te worden nadat het een verandering heeft ondergaan), dat van chromosoom 9 wordt verwijderd en op chromosoom 22 wordt ingebracht, in correspondentie van het BCR- gen (Breakpoint Clusterregio): deze gebeurtenis komt overeen met de oprichting van het abnormale fusiegen BCR / ABL (in zijn nieuwe ABL-site is gefuseerd met het BCR-gen), dat wordt getranscribeerd met de productie van een tyrosine-kinase-eiwit, in staat tot krachtig stimuleren van celproliferatie en verminderen van apoptose.
- Het nieuwe gen bevordert de klonale proliferatie van neoplastische cellen.
Sleutelbegrippen: Het BCR-ABL-fusie-gen induceert de productie van een abnormaal eiwit, dat tussenkomt in de transformatie van de stamcel van normaal naar leukemisch.
Verdieping: het probleem is dat het product van de translocatie het BCR-ABL- gen vormt, dat fungeert als een oncogen en daarom in staat is om de dominante modaliteit van de tumortransformatie te bepalen, die codeert voor een eiwit (p210) met sterke tyrosine-kinase-activiteit, waardoor ontploffingen (ongedifferentieerde cellen, die meestal het abnormale Philadelphia-chromosoom bevatten) "onsterfelijk" zijn.
De kinase-activiteit veroorzaakt een proliferatief voordeel, dat overeenkomt met een klonale stoornis: het belangrijkste resultaat is een hyperplasie van de myeloïde voorlopers in het beenmerg, terwijl we getuige zijn van de verhoging in het perifere bloed van volwassen elementen van de neutrofiele granulocytenreeks en hun precursoren, een toename van het aantal eosinofielen, monocyten en basofielen.
epidemiologie
Chronische myeloïde leukemie is de meest voorkomende myeloproliferatieve syndroom: het vormt ongeveer 15-20% van alle volwassen leukemieën, met een incidentie van 1-2 gevallen per 100.000 personen per jaar.
De ziekte kan op elke leeftijd voorkomen, maar komt zelden voor bij personen onder de 10 jaar en slechts 10% van de gevallen heeft betrekking op personen in de leeftijd van 5 tot 20 jaar. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 45-55 jaar. Chronische myeloïde leukemie kan bij beide geslachten voorkomen, hoewel het bij mannen iets meer voorkomt dan bij vrouwen.
symptomen
Bij het begin kan chronische myeloïde leukemie volledig asymptomatisch zijn. De meeste patiënten ervaren een geleidelijke afname van de algemene voorwaarden.
De symptomen, indien aanwezig, zijn generiek en van een bescheiden entiteit en kunnen afhangen van de uitzetting van granulocyten en bloedplaatjes - bijna uitsluitend gerelateerd aan de toename van het volume in de milt (merk op dat alle chronische myeloproliferatieve aandoeningen worden gekenmerkt door splenomegalie) - of veroorzaakt door anemisatie. In de meeste gevallen is de diagnose willekeurig: voor een eenvoudige routine bloedtelling die leukocytose of abnormale waarden van hemoglobine of bloedplaatjes presenteert, kan de aanwezigheid van chronische myeloïde leukemie worden vermoed. In 85% van de gevallen wordt de ziekte gediagnosticeerd in de chronische fase.
De klinische symptomen die kunnen worden gevonden zijn:
- Aanwezigheid van Philadelphia-chromosoom;
- Gereduceerde leukocyt alkalische fosfatase;
- Gewichtsverlies;
- koorts;
- Verhoogde gevoeligheid voor infecties als gevolg van verminderde leukocytenactiviteit;
- Nachtelijk zweten;
- Artralgie (pijn die een gewricht en het omliggende weefsel aantast);
- Hyperuricemie (pathologische accumulatie van urinezuur in het bloed);
- Buikpijn in het rechter hypochondrium voor milt infarcten;
- Botpijn, als er sprake is van een intense medullaire proliferatie (vooral in de late fasen van de pathologie).
Negatieve prognostische criteria
- Geavanceerde leeftijd;
- Verhoogde leukocytose, omdat het een grote tumormassa aangeeft;
- splenomegalie;
- Blokkering van symptomen van beenmergcelrijping en verhoogde proliferatie (versnelde fase);
- Verhoogde perifere blasten, verhoogde anemisatie, trombocytopenie, koorts, botpijn, verhoogde basofielen en eosinofielen.
Belangrijkste klinische kenmerken van de CHRONISCHE MYELOID LEUKEMIE | ||
bloeding | + + | PROGNOSTISCHE FACTOREN |
trombose | - |
|
koorts | + | |
Botpijn | + | |
hypertensie | - | |
splenomegalie | 95% | |
Stadia van de ziekte
De tijd tussen het biologische begin van de ziekte en de klinische manifestatie kan variëren van maanden tot een paar jaar. In feite is het mogelijk om in het natuurlijke klinische verloop van chronische myeloïde leukemie vier fasen te onderscheiden, die verwijzen naar de agressiviteit van de ziekte: beginfase, chronische fase, versnelde fase en blastaire crisis. De arts bepaalt het stadium door het percentage zieke cellen te meten op gezonde cellen, in het bloed of in het beenmerg. Een hoger percentage pathologische cellen kenmerkt de meest geavanceerde stadia van het neoplasma.
De stadia van chronische myeloïde leukemie zijn:
- Initiële fase: asymptomatisch. Leukocytose is bescheiden en de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom is niet groter dan 20%.
- Chronische fase (duurt ongeveer 3-5 jaar): in het algemeen is het de fase die het beste antwoord geeft op de behandeling. De kwaliteit van leven is over het algemeen goed en we zijn getuige van de klonale expansie van de leukemiepopulatie, die nog steeds normaal kan differentiëren.
- Versnelde fase : het vertegenwoordigt een tussenstadium, waarin we de progressie van de ziekte zien: de leukemiecel verliest het vermogen om te rijpen en er is een vermindering, tot het verdwijnen, van normale stamcellen, evenals het helpen bij de diffusie van specifieke chromosomale en moleculaire anomalieën extra.
- Crisis explosie . De ziekte evolueert duidelijk in het acute myeloproliferatieve syndroom, met accumulatie van getransformeerde ontploffingen, geblokkeerd in een vroeg stadium van differentiatie en door verdere chromosomale veranderingen zoals een tweede Philadelphia-chromosoom, de trisomie van chromosoom 8, isochromosoom 17 en andere veranderingen om te laden van chromosomen 1, 3, 19, 20 en 21.
