De ziekte van Fabry

algemeenheid

De ziekte van Fabry is een zeldzame erfelijke erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door de mutatie van het GLA-gen.

Figuur: structuur van alfa-galactosidase A.

Het GLA-gen bevindt zich op het X-chromosoom en codeert voor een enzym dat alfa-galactosidase A wordt genoemd. Dit enzym speelt een fundamentele rol bij het afbraakproces van een lipide, bekend als globotriesosylceramide.

Bij mensen met de ziekte van Fabry werkt het enzym alfa-galactosidase A slecht; dienovereenkomstig. de globotriesosylceramidemoleculen neigen abnormaal te accumuleren in sommige intracellulaire organellen - de lysosomen - met ernstig lijden voor de betrokken cellen.

De ziekte van Fabry is verantwoordelijk voor klinische manifestaties op neurologisch, dermatologisch, oculair, gastro-intestinaal, cerebrovasculair, renaal en cardiaal niveau.

Om met absolute zekerheid het Fabry-syndroom te diagnosticeren, is een geschikte genetische test essentieel.

Op dit moment zijn er geen therapieën die in staat zijn om specifiek het syndroom van Fabry te genezen, maar alleen behandelingen met een symptomatisch karakter (dwz gericht op het verlichten van symptomen).

Onder deze symptomatische behandelingen is de belangrijkste enzymsubstitutietherapie, die de toediening van een analoog, gemaakt in het laboratorium, van het enzym alfa-galactosidase A omvat.

Wat is de ziekte van Fabry?

De ziekte van Fabry is de erfelijke genetische ziekte die het gevolg is van de accumulatie, in de wand van bloedvaten, in weefsels en organen, van een bepaald type lipide, globotriesosilceramide genaamd.

De ziekte van Fabry is een sfingolipidose en maakt deel uit van de heterogene groep van zogenaamde lysosomale stapelingsziekten .

Betekenis van sfingolipidose en lysosomale stapelingsziekte

In het kort gezegd zijn lysosomale stapelingsziekten een groep van ongeveer 50 zeldzame erfelijke ziektes, met als gemeenschappelijk kenmerk het slecht functioneren van een bepaalde categorie van intracellulaire organellen: lysosomen . Deze storing hangt af van een enzymdeficiëntie en leidt tot de abnormale accumulatie, binnen de lysosomen zelf, van lipiden of glycoproteïnen, met als gevolg verlies van cellulaire functie.

Dan met betrekking tot sfingolipidose, dit zijn specifieke lysosomale stapelingsziekten, gekenmerkt door de schadelijke accumulatie, binnen de lysosomen, van enkele specifieke sfingolipiden .

Een sfingolipide is een lipide, waarvan de moleculaire vorming een sfingosinemolecuul omvat.

Wat is de taak van lysosomes?

Lysosomen zijn kleine vesicles, meestal aanwezig in eukaryotische cellen, die de taak hebben om vreemde moleculen, macromoleculen of stoffen die niet langer bruikbaar zijn voor de cel, af te breken en te verteren.

Lysosomen kunnen worden gedefinieerd als het spijsverteringsstelsel van de eukaryotische cel.

Andere namen van de ziekte van Fabry

De ziekte van Fabry is bekend onder verschillende andere namen, namelijk:

• Anderson-Fabry-ziekte ;
• Diffuse angiokeratoma ;
• Alfa-galactosidase A-tekort .

oorzaken

Voorwaarde: de menselijke chromosomale kit bevat twee geslachtschromosomen: het X-chromosoom en het Y-chromosoom .

Twee specifieke combinaties van X en Y bepalen het geslacht van een individu: de XX- combinatie, die het vrouwelijk geslacht kenmerkt, en de XY- combinatie, die het mannelijk geslacht onderscheidt.

De ziekte van Fabry treedt op als gevolg van mutaties in het GLA-gen, gelegen op geslachtschromosoom X.

Onder normale omstandigheden (dus in afwezigheid van mutaties) codeert dit gen voor (dwz produceert) een lysosomaal enzym, alfa-galactosidase A genaamd, dat een fundamentele rol speelt bij het afbreken van het bovengenoemde globotriesosylceramide, een sfingolipide, in eenvoudiger componenten.

Bij mensen met de ziekte van Fabry produceert het gemuteerde GLA-gen echter minder alfa-galactosidase A dan noodzakelijk en dit heeft betrekking op de progressieve accumulatie van intacte (dwz niet afgebroken) globotriesosylceramidemoleculen in de lysosomen, met de daaruit voortvloeiende schade en lijden voor de betrokken cellen.

Met andere woorden, terwijl bij mensen met een gezonde GLA de juiste ontbinding van het globotriesosylceramide in de lysosomen te zien is, is bij mensen met gemuteerde GLA hetzelfde proces van ontbinding onvoldoende om te voldoen aan de behoeften van een cel, wat om deze reden hij is ziek.

Welke organen en weefsels het meest worden beïnvloed door GLA-mutaties

Bij personen met de ziekte van Fabry zijn de cellen van het menselijk lichaam die het meest worden beïnvloed door GLA-mutaties:

• De cellen die de muur van bloedvaten vormen,
• Niercellen,
• Hartcellen e
• De cellen van het zenuwstelsel (neuronen).

Deze informatie is belangrijk om de reden voor de symptomatologie te begrijpen die de ziekte van Fabry kenmerkt.

erfenis

De ziekte van Fabry is een voorbeeld van een X-gebonden recessieve erfelijke ziekte, net als hemofilie .

De specificiteit van recessieve erfelijke ziekten gekoppeld aan het X-chromosoom is dat, om voor hen te manifesteren met ernstige symptomen, alle X-chromosomen van elke cel hetzelfde gemuteerde gen moeten hebben. Dit heeft verschillende implicaties:

• Vrouwen met slechts één X-chromosoom die de genetische mutatie presenteren, zijn over het algemeen in perfecte gezondheid (behalve in zeldzame gevallen), maar dragers van de erfelijke ziekte.

  Bij deze personen - die 'gezonde dragers' worden genoemd - is het totale of bijna totale ontbreken van een symptomatologie te wijten aan het feit dat het gezonde X-chromosoom het afwijkende gedrag van het gemuteerde X-chromosoom compenseert.

• Mannelijke personen die zijn geboren uit de unie tussen een gezonde man en een gezonde drager, hebben 50% kans ziek te zijn. Deze subjecten erven het X-chromosoom van de moeder en dit chromosoom kan het gemuteerde of het gezonde chromosoom zijn.

  Bij mannen bestaat het beschreven chromosoomcompensatieverschijnsel niet voor gezonde dragers, omdat het X-chromosoom er maar één is.

• De enige zieke vrouwen zijn vrouwen met beide gemuteerde X-chromosomen. In deze situaties is er feitelijk geen chromosomale compensatie en is de situatie vergelijkbaar met die van de mens met zijn X-chromosoom dat de genetische mutatie presenteert.

  Er moet worden gespecificeerd dat de aanwezigheid van twee gemuteerde X-chromosomen bij een vrouw een echte zeldzaamheid is, omdat het de onwaarschijnlijke verbintenis vereist tussen een zieke man en een gezonde draagster.

• In het licht van wat werd vermeld in de vorige punten over chromosomale compensatie en de onwaarschijnlijkheid van de unie tussen een zieke man en een gezonde drager, zijn recessieve erfelijke ziekten gelinkt aan het X-chromosoom veel beter waarneembaar bij mannelijke proefpersonen.

De ziekte van Fabry respecteert, bijna volledig, elk van de bovenstaande punten: de enige discrepantie - als we dit zo willen noemen - heeft betrekking op gezonde dragers, die vaker een niet-verwaarloosbare symptomatologie vertonen in vergelijking met wat er gebeurt met andere erfelijke ziekten van hetzelfde typen.

epidemiologie

De ziekte van Fabry is een van de meest voorkomende ziekten bij lysosomale opslag.

Als er, vanwege de incidentie in de mannelijke populatie, een redelijk betrouwbare schatting is (1 geval voor elke 40.000-60.000 pasgeborenen), zijn er vanwege de incidentie bij de vrouwelijke populatie zeer weinig betrouwbare gegevens.

Volgens sommige studies die verband houden met de verspreiding in de verschillende rassen van de wereld, lijkt het erop dat de ziekte van Fabry alle etnische groepen van de wereld treft, met een lichte voorkeur voor het blanke ras.

Symptomen en complicaties

Vanuit symptomatologisch oogpunt komt de ziekte van Fabry voor in de vroege kinderjaren, met zeer milde manifestaties die moeilijk te vangen zijn, soms zelfs bij een ervaren oog.

In de loop van de jaren worden de problemen duidelijker en raken de mensen meer getroffen; in dit stadium is zelfs de identificatie van de ziekte door artsen eenvoudiger.

De typische symptomen en tekenen van de ziekte van Fabry zijn:

• Pijn in de ledematen (handen en voeten) en gastro-intestinale pijn .

  Ook bekend als acroparestesia, lijkt pijn in de ledematen van de ledematen te zijn gekoppeld aan schade aan sommige perifere zenuwen. Gastro-intestinale pijn lijkt aan de andere kant te berusten op een storing in de bloedvaten die de organen van het maag-darmkanaal voeden;

• Donkere vlekken op de huid . Deze vlekken verschijnen in clusters en worden angiokeratomen genoemd ;
• Anhidrose, het onvermogen om zweet af te scheiden, of hypohydrose, wat de abnormale vermindering van zweten is;
• Dekking van het hoornvlies . Ook bekend als cornea verticillata, de corneale opaciteit die de ziekte van Fabry onderscheidt, brengt de visuele capaciteiten van de patiënt niet in gevaar;
• Gehoorproblemen . Onder deze zijn tinnitus en een zekere mate van doofheid;
• Duizeligheid ;
• Misselijkheid ;
• Gevoel voor terugkerende vermoeidheid ;
• Diarree .

Afbeelding: angiokeratoma bij een patiënt met het syndroom van Fabry.

Complicaties van de ziekte van Fabry

In een vergevorderd stadium heeft de ziekte van Fabry de neiging om belangrijke anatomische organen en structuren te betrekken, zoals de nieren, het hart en de bloedvaten van de hersenen, waardoor ze schade oplopen en hun functie verminderen.

De belangrijkste gevolgen van de betrokkenheid van de nieren, het hart en de bloedvaten bij de ziekte van Fabry zijn:

• Hartziekten, zoals een hartinfarct, hartritmestoornissen, valvulopathieën, restrictieve cardiomyopathie, hartfalen enz. Ze zijn het resultaat van de massale accumulatie van globotriesosilceramide in de cellen van het hart en leiden vaak tot de dood.
• Nierfalen . Net als bij hartaandoeningen is het afkomstig van de massale accumulatie van globotriesosylceramide in de niercellen en vormt het een belangrijke doodsoorzaak.
• De aanleg voor episoden van trombose, beroerte, voorbijgaande ischemische aanvallen, enz.

diagnose

De ziekte van Fabry is een moeilijke aandoening om te diagnosticeren, vooral in het eerste decennium van het leven van de patiënt.

In het algemeen zijn, om een ​​juiste diagnose van de ziekte van Fabry te formuleren, het volgende van fundamenteel belang: een grondig lichamelijk onderzoek, een zorgvuldige geschiedenis, de studie van de familiegeschiedenis van de patiënt, de enzymatische test voor het meten van de activiteit van alfa-galactosidase A in leukocyten en een genetische test.

Dit laatste is de diagnostische test die elke twijfel wegneemt, in geval van een vermoeden, en die het mogelijk maakt om de precieze connotaties van de mutatie tegen het GLA-gen vast te stellen.

therapie

De behandeling van de ziekte van Fabry bestaat uit een substitutieve enzymtherapie, die de toediening aan de patiënt van een replica, gemaakt in het laboratorium, van het oorspronkelijke ontbrekende enzym, namelijk alfa-galactosidase A, omvat.

Het doel van enzymvervangingstherapie is dus om patiënten iets te bieden dat in staat is om de functies van het normale, fysiologische enzym na te bootsen.

Enzymvervangingstherapie, bestudeerd voor de ziekte van Fabry, laat de behandeling van de laatste niet toe - helaas blijft de GLA-mutatie gedurende het hele leven behouden - maar laat de verlichting van de gehele symptomatologie (pijn in het bijzonder) met goed resultaten. Zie de medicijnbladen voor meer informatie:

• Fabrazyme
• Replagal
• Galafold

Andere behandelingen

Het komt vaak voor dat artsen, naast de enzymvervangingstherapie, ook voorschrijven:

• Het toedienen van pijnstillers;
• Inname van geneesmiddelen tegen gastro-intestinale problemen;
• Het toedienen van bloedverdunners en medicijnen voor de regularisatie van het hartritme;
• Een farmacologische behandeling tegen hypertensie;
• De dialyse.

In de aanwezigheid van ernstige nierinsufficiëntie kunnen de basissen bestaan ​​om een niertransplantatie uit te voeren .

prognose

Voor mannen met het syndroom van Fabry is de gemiddelde levensverwachting 58, 2 jaar, vergeleken met 74, 7 jaar voor gezonde mannen.

Voor vrouwen met het syndroom van Fabry is de gemiddelde levensverwachting echter 75, 4 jaar in vergelijking met 80 jaar voor gezonde vrouwen.

Zoals uit deze cijfers blijkt, is de ziekte bij vrouwen minder ernstig dan bij mannen.

Onder mensen met het syndroom van Fabry is hartziekte de belangrijkste doodsoorzaak.