Antischimmelmiddelen - of antischimmelmiddelen - zijn geneesmiddelen die worden gebruikt om infecties te behandelen die worden veroorzaakt door schimmels, waaronder gisten en schimmels. Deze infecties worden mycosen genoemd .
introductie
Dit argument is echter niet van toepassing op immuungecompromitteerde personen. In feite hebben de verspreiding van AIDS en het gebruik van krachtige immunosuppressieve geneesmiddelen bij het voorkomen van afstoting bij transplantaties en bij chemotherapie van kanker de incidentie van mogelijk dodelijke schimmelinfecties verhoogd. Daarom is de behoefte ontstaan om steeds effectievere en veiligere antischimmelmiddelen te ontwikkelen.
De moeilijkheid bij het ontwikkelen van antischimmelmiddelen ligt in de hoge selectiviteit die ze moeten hebben. In feite zijn de verschillen tussen schimmelcellen en zoogdiercellen zeer klein, omdat beide eukaryote cellen zijn.
Hoewel ze minimaal zijn, zijn er enkele verschillen tussen deze twee soorten cellen:
- De aanwezigheid van de celwand in schimmelcellen, maar niet in die van zoogdier;
- De samenstelling van celmembranen. In het bijzonder verschillen de membranen van de schimmelcel van die van het zoogdier voor de sterolen die daarin aanwezig zijn. Sterolen zijn onmisbare componenten van het celmembraan; ergosterol is aanwezig in schimmelcellen, terwijl cholesterol aanwezig is in zoogdiercellen.
Het is daarom duidelijk waarom de celwand en ergosterol twee van de belangrijkste doelen van antifungale therapie vormen.
Klassen van antischimmelmiddelen
Samenvattend, de doelen voor een antischimmel therapie die alleen selectief is voor schimmelcellen zijn in essentie twee: de schimmelcelwand en het ergosterol dat zich in het celmembraan bevindt.
Daarom werken de meeste antischimmelmiddelen door de synthese van deze twee fundamentele componenten voor schimmelcellen te vernietigen of te verstoren.
De klassen van antischimmelmiddelen die momenteel op de markt zijn, worden hieronder kort beschreven.
Antischimmelmiddelen die het celmembraan veranderen
Vanuit chemisch oogpunt zijn deze antischimmelgeneesmiddelen polyenen, dwz het zijn alifatische koolwaterstoffen met talloze dubbele koolstof-koolstofbindingen in hun chemische structuur.
Deze polyenen hebben een hoge affiniteit voor sterolbevattende celmembranen. Meer specifiek hebben polyenen een grote affiniteit voor ergosterolbevattende membranen (zoals schimmels).
Deze medicijnen kunnen in het celmembraan passen en de doorlaatbaarheid vergroten. Deze toename zorgt ervoor dat de cellen componenten verliezen die voor hen essentieel zijn (zoals ionen en kleine organische moleculen) en - bijgevolg - ze sterven.
Nystatin, amphotericine B en natamycine behoren tot deze klasse geneesmiddelen.
Ergosterol-remmers van de biosynthese
Deze geneesmiddelen werken door het remmen van een van de sleutelenzymen van de ergosterolsynthese, 14α-demethylase.
Met de remming van dit enzym is er een accumulatie van ergosterolvoorlopers; deze accumulatie genereert veranderingen in de permeabiliteit van het celmembraan en veroorzaakt veranderingen in het functioneren van membraaneiwitten, waardoor de schimmelcel tot bepaalde dood wordt veroordeeld.
De medicijnen die tot deze klasse behoren, zijn talrijk; deze omvatten ketoconazol, itraconazol, terconazol, fluconazol, voriconazol en posaconazol .
Squaleenepoxidaseremmers
Squaleenepoxidase is een enzym dat betrokken is bij het syntheseproces van ergosterol.
In het bijzonder zet dit enzym squaleen (een voorloper van ergosterol) om naar squaleenepoxide (een andere voorloper van ergosterol) dat - na andere enzymatische reacties - vervolgens wordt omgezet in ergosterol.
Remming van squaleenepoxidase veroorzaakt:
- Een reductie van het totale ergosterolgehalte in de schimmelcelmembraan, dit veroorzaakt veranderingen in de permeabiliteit van het membraan zelf en slecht functioneren van de membraaneiwitten die betrokken zijn bij het transport van voedingsstoffen en bij de regulering van de cellulaire pH;
- Een ophoping van squaleen in de schimmelcel die - wanneer het te grote hoeveelheden bereikt - giftig wordt voor de cel zelf.
Dit alles leidt tot de dood van de schimmelcel.
Deze klasse van antischimmelmiddelen omvat naftifina, terbinafine, tolnaftaat en amorolfine .
Biosyntheseremmers van de schimmelcelwand
Deze antischimmelmiddelen remmen een van de enzymen die betrokken zijn bij de synthese van de schimmelcelwand, P-1, 3-glucaansynthase. Dit enzym is verantwoordelijk voor de synthese van β-glucan, een fundamenteel element van de celwand. Een afname van de hoeveelheid P-glucan in de wand zorgt ervoor dat het verzwakt en lysis van de schimmelcel veroorzaakt.
Caspofungine, anidulafungine en micafungine behoren tot deze klasse geneesmiddelen.
Antischimmelmiddelen die met andere mechanismen werken
Er zijn ook antischimmelmiddelen die de synthese van de celwand of membraansterolen niet verstoren, maar werken met verschillende mechanismen.
Onder deze medicijnen vinden we:
- Flucitosina : het is een krachtig antischimmelmiddel dat op zich geen cytotoxische activiteit (giftig voor de cel) heeft. Flucytosine is in feite een prodrug die wordt geïnternaliseerd in schimmelcellen en hier wordt het gemetaboliseerd tot 5-fluorouracil (een cytotoxisch middel) dat - na verdere metabolisatie - wordt omgezet in 5-fluorodeoxyuridine, een metaboliet dat in staat is de eiwitsynthese. 5-fluorouracil wordt ook als zodanig gebruikt in antitumorchemotherapie.
- Griseofulvin : dit medicijn is een antischimmel-antibioticum dat is afgeleid van een bepaalde stam van het geslacht Penicillium . Griseofulvin wordt voornamelijk gebruikt bij de behandeling van oppervlakkige mycosen. Na orale toediening is griseofulvin in staat keratine op te nemen en schimmelgroei te voorkomen. Verder lijkt het erop dat dit medicijn de synthese van mycotisch DNA kan verstoren.
- Ciclopirox : dit medicijn wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van oppervlakkige schimmelinfecties. De ciclopirox heeft een zeer specifiek werkingsmechanisme, dat wil zeggen dat het in staat is om te cheleren (dat wil zeggen door bepaalde soorten banden, gedefinieerd als "coördinatief" of "coördinatie", te binden) polyvalente kationen - zoals bijvoorbeeld Fe3 + - waardoor de remming van metaalafhankelijke enzymen gevonden in de schimmelcel.
- Undecyleenzuur : dit antischimmelmiddel wordt voornamelijk gebruikt bij infecties veroorzaakt door dermatofyten (de schimmels die verantwoordelijk zijn voor infecties van de huid, nagels en haar). Undecyleenzuur is echter niet in staat om de schimmelcel te doden, maar het heeft een fungistatische werking (dat wil zeggen het remt de proliferatie van schimmels) en voert zijn werking op een niet-specifieke manier uit met de componenten van het celmembraan.
